咪唑哒嗪类似物作为抗疟疾靶标PfCDPK1抑制剂的分子设计研究(3)
咪唑哒嗪衍生物是一系列重要的芳香杂环化合物，不仅具有除草、杀虫、杀菌、调节植物生长、抗病毒、抗惊厥、抗癌等高度的生物活性，而且具有良好的介晶性而用作有机液晶。因此，在医药、农药以及光电材料上有着广泛的应用。并且经研究表明可作为抗疟疾标靶PfCDPK1抑制剂的分子。随着哒嗪衍生物在医药、农药等方面的广泛应用，哒嗪衍生物的研究将愈来愈深入，其合成研究及其开发有着相当广阔的前景。尤其在疟疾方面。
研究表明咪唑哒嗪是治疗疟疾的有效成分。咪唑哒嗪类化合物可以通过与树状细胞相结合来阻止疟原虫与树状细胞相结合，从而达到作为抑制剂的效果。咪唑并[1，2-b]哒嗪及其衍生物是一类具有较强生物活性的化合物，是合成第四代头孢菌素一头孢唑兰(cefozopran)和其它许多精细化工产品的重要中间体。
最近，政府与私人集团的合作促进了学术和工业科学家共同在早期药物的验证和识别潜在的新药物的药物发现实验中出力。此外还需要识别和描述新分子显示其高疗效、低毒性较低的倾向诱导阻力的寄生虫。在这种背景下，我们研究了结构需求的抑制 PfCDPK1。这是恶性疟原虫钙依赖蛋白激酶1，基因已确认为生存所必需的。共有54000个化合物进行了测试，产生两种截然不同的化学系列毫微摩尔级小分子抑制剂。每个系列的最强大的成员进一步通过酶和生物物理特征分析。激酶抑制剂复合物的离解率被证明是用来区分这两个系列的关键参数。 最后，激酶核心领域已经建立的同基础模型允许合理设计下一代的抑制剂。
本文的目的是通过3D-QSAR模型来设计新的咪唑哒嗪类化合物来作为抗疟疾靶标PfCDPK1抑制剂。
1.2 研究现状和进展
哒嗪，又名l，2一二嗪或邻二氮苯，此名是由Knorr建议使用的。哒嗪是由Tauber于1895年首次制得，而第一个含取代基的哒嗪化合物却由Fisch盯于1886年制备的[1]。与1，3一二嗪和1，4一二嗪相比，哒嗪类化合物在相当长一段时间内，在化学界和医药界没有得到足够的重视。直到十九世纪五十年代，最早开发并商品化的哒嗪类除草剂--抑茅丹问世才引起了人们的关注。抑茅丹，其化学名为马来酰肼(maleichydrazide)，是一种哒嗪双酮类化合物，该化合物存在着一种酮式—烯醇式互变异构(如图1．1)。该化合物因其结构简单且具有较高的生物活性，引起了药学界、化学界对含有哒嗪环的这一类化合物的研究兴趣，因此，哒嗪类化合物长期以来一直被作为研究的热点而迅速发展起来。
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