替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成及工艺优化(2)
PLATO研究[4]结果显示，替卡格雷在不增加主要出血的情况下治疗12个月，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点事件风险达16 %，同时显著降低心血管死亡达21 %。基于替卡格雷治疗给ACS患者带来的益处，国内外的相关指南均推荐使用替卡格雷用于ACS患者的抗血小板治疗。而在欧洲心脏病协会的两个权威指南（2011年ESC NSTE-ACS 指南和2012年的STEMI指南）中更是指出，在不能接受替卡格雷治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。
1.1.1 替卡格雷的化学结构
通用名：替卡格雷(ticagrelor hydrochloride)
化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇
分子式：C23H28F2N6O4S
相对分子质量：522.57
CAS登记号： 274693-27-5
化学结构见图1.1：
图1.1 替卡格雷的结构
1.1.2 替卡格雷的应用价值
因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，停药后1～3d就可以恢复正常的血小板功能，这对于那些需在先期进行抗凝血治疗后再行手术的病人尤为适用，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率[7-8]。替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速，因为替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用。
作为全球第二大畅销药氯吡格雷为不可逆的噻吩并吡啶 ADP P2Y12 受体拮抗剂，可非竞争选择性地与血小板膜表面 ADP 受体结合，使与 ADP 受体相耦联的血小板糖蛋白 GP Ⅱb/Ⅲa 受体的纤文蛋白原结合位点不能暴露，使纤文蛋白原无法与该受体结合，从而抑制血小板相互聚集。而替卡格雷能更有效且更完全地作用于血小板受体，有更快、更强和更稳定的血小板抑制作用，在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷，服用氯吡格雷的患者在手术前5～7d改服替卡格雷对降低手术风险十分有利，而抑制作用的可逆性这个最大特点使得替卡格雷的市场前景良好[9-11]。
1.1.3 替卡格雷的制备合成方法
目前报道的替卡格雷药物合成路线[12]有两条，一条是以4(R)-氨基环戊烷-(1S,2R,3S)-三醇-2,3-缩酮（Ⅰ）与4,6-二氯-5-硝基-2-正丙基硫代嘧啶（Ⅱ）为原料；另一条以硫代巴比妥酸为原料。
具体合成方法：
(1) 方法1
4(R)-氨基环戊烷-(1S,2R,3S)-三醇-2,3-丙酮化物（Ⅰ）和4,6-二氯-5-硝基-2-丙基-巯基嘧啶（Ⅱ）在二异丙基乙基胺的焦磷酸钾存在下进行反应，得到氨基嘧啶加合物（Ⅲ），这步通过含铁粉的乙酸来产生二胺（Ⅳ）。二胺（Ⅳ）的环化反应是采用亚硝酸异戊酯在热的乙腈中通过氨在THF中取代所得的6-氯-8-氮杂嘌呤（Ⅴ）得到氮杂腺嘌呤（Ⅵ）。环戊醇（Ⅵ）的锂醇是甲氧基羰基甲基三氟甲磺酸酯（Ⅶ）的烷基化产生的醚（Ⅷ）。然后胺（Ⅷ）转化成相应的溴化物（Ⅸ），再通过重氮化与亚硝酸异戊酯在三溴甲烷中，与2-(3,4- 二氟苯基)环丙胺（Ⅹ）溴化位移得到加合物（Ⅺ）。最后，（Ⅺ）的酯官能团在酸性环境下被DIBAL催化水解还原得到缩酮（Ⅻ）[13-14]。路线图见图1.2。
(2) 方法2
在另一种方法中，2-硫代巴比妥酸（Ⅹ）与1-碘丙烷和NaOH在N-甲基吡咯烷酮中烷基化反应，得到的2-（丙基磺酰基）嘧啶（ⅩⅣ）。对甲苯胺（ⅩⅤ）与亚硝酸钠和盐酸重氮化反应，是在醋酸钠的存在下与嘧啶（ⅩⅣ）的中间体重氮盐耦合，生成重氮加成物（ⅩⅥ）。（ⅩⅥ）与三氯氧磷氯化反应后，与H2和Pt / C的重氮化合物（ⅩⅦ）的还原裂解得到5-氨基-4,6 -二氯-2（丙基磺酰基）嘧啶（ⅩⅧ）。（ⅩⅧ）与环戊基氨基化合物（ⅩⅨ）在乙醇、三乙胺在120 ℃下在压力容器中进行缩合反应生成二氨基嘧啶（ⅩⅩ），这步在乙酸作用下与亚硝酸钠进一步处理得到氮鸟嘌呤（ⅩⅪ）。然后，氯化物（ⅩⅪ）与2-（3,4 -二氟苯基）环丙基胺（Ⅹ）在三乙胺、乙腈存在下取代反应，得到的丙酮化合物（Ⅻ）[15]。路线图见图1.3。