替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成及工艺优化(4)
(2) 酸酐法
酸酐的酰化活性更强，一般用于一些难以酰化的胺类，如芳胺、仲胺等，尤其是芳核上具有吸电子性取代基的芳胺类。用酸酐对胺类进行酰化时，一般可以不加催化剂，且反应时不可逆的，因此酸酐的用量不必过多，一般略高于理论量即可。
(3) 酰氯法
用酰氯进行酰化氨基的机理和酸酐相同，如果R相同时，活性高于酸酐，酰化过程中有氯化氢产生，后者可与胺类化合物成盐，降低氨基的亲核活性，因此反应中常加入碱性物质以中和生成的氯化氢，使氨基保持游离状态，以提高酰化收率。常用的碱性物质有：NaOH、NaOAc、Na2CO3，以及三乙胺和吡啶等有机叔胺。反应多在室温下进行，采用的溶剂有：水、氯仿、醋酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷和吡啶等。
(4) 羧酸酯法
以羧酸酯为酰化剂进行氨基的酰化，可以得到N-取代或N,N-双取代的酰胺。由于羧酸酯比相应的酰氯及酸酐易于制备，而且不与氨基物形成盐，因此以羧酸酯类作为酰化剂的方法常常得到应用。羧酸酯对氨基的酰化也可视为酯的氨解反应，其反应历程、反应速度与反应物的结构，和酯的水解相似。对羧酸酯来说，若R基对羧酸酯有位阻，则氨解速度慢，需在较高温度或一定压力下进行反应。反之，若R基无位阻且具有吸电性取代基时（如氯乙酸酯）则易氨解。以醇作反应溶剂，导致酯的氨解具有溶剂化效应，这是由于羟基上的氧与氨基上的氢形成氢键，使氮上的电子云密度增大而促进反应。
1.3.2 亲核取代反应
亲核取代反应简称SN，通常发生在带有正电或部份正电荷的碳上，碳原子被带有负电或部份负电的亲核试剂(Nu:−)进攻而取取代。饱和碳上的亲核取代反应很多。例如，卤代烷能分别与氢氧化钠、醇钠或酚钠、硫脲、硫醇钠、羧酸盐和氨或胺等发生亲核取代反应，生成醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸酯和胺等。醇可与氢卤酸、卤化磷或氯化亚砜作用，生成卤代烃。卤代烷被氢化铝锂还原为烷烃，也是负氢离子对反应物中卤素的取代。当试剂的亲核原子为碳时，取代结果形成碳-碳键 ，从而得到碳链增长产物，如卤代烷与氰化钠、炔化钠或烯醇盐的反应。
由于反应物结构和反应条件的差异，SN有两种机理，即单分子亲核取代反应SN1和双分子亲核取代反应SN2。
(1) SN1 亲核取代反应机理如下：
SN1第一步，反应物发生键裂（电离），生成活性中间体正碳离子和离去基团；第二步，正碳离子迅速与试剂结合成为产物。
SN1特点：
① 反应速率决定步骤在于离解一步（第一步），所以根据动力学理论推断该反应为一级速率反应，г=к[反应物]。
② 从立体化学观点来看，该反应的反应物若为光学异构物之一，则产物反转机率略大于50 %。在碳阳离子形成时，整个分子略呈现平面三角形，亲核体可以由平面三角形上下两侧进行攻击，形成新分子。故理论上反转机率为50 %，但因原先脱离的阴离子影响碳阳离子，故亲核剂倾向由反侧攻击形成反转的产物。
③ 该反应适合在高极性稍有质子性溶剂中进行，高极性有助于利用本身极性带有的部份负电稳定碳阳离子，稍有质子性溶剂提供质子与较强亲核剂（通常是被脱离的）化合有助于反应平衡往产物移动。