替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成及工艺优化(3)
图1.2 合成路线1
图1.3 合成路线2
1.2 本课题主要研究内容
由图1.4替卡格雷拆分图[16]可知，合成替卡格雷的关键是要合成2、3、4中间体。故原拟定研究中间体4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成，但后来经过选择替卡格雷合成路线时发现以中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶直接合成替卡格雷药物，可以避免了氨基嘧啶的重氮化过程[17]使最终药物的制备更为简单。故修改本文研究方向为替卡格雷中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的合成及工艺优化，以便更好地制备替卡格雷药物。
图1.4 替卡格雷拆分图
1.2.1 4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的合成路线研究现状
1.2.3 合成路线的确定
根据有机合成机理知识，结合参考文献合成工艺路线，最终确定了一条以硫脲为原料制备4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶[20]。本实验根据主要参考文献中既定的路线，对个别步骤进行方法改进，同时对反应条件、影响因素等进行了创新优化，从而提高了实验的最终收率，也改进了原路线中一些的不利因素，使得本实验在具体的操作过程中更简单更安全，同时通过优化，使得本路线更适合工业化生产。
4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的分子式：
设计合成路线如下：
通过对大量文献的比较及研究，最终确定以硫脲为原料，通过氮酰化、亲核取代、硝化、亲核氯代等一系列反应后得到4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶。本合成路线较为简短，且每步反应对外部的条件要求都不是很高，反应都很容易进行。各步的产物都较为稳定、唯一。在确定了实验路线后，我们将讨论下各个步骤的操作要点以及实验温度、投料比、反应时间等因素对反应的影响，从而希望能优化路线，增加产率。
1.3 反应原理
1.3.1 酰化反应
在有机化物分子中的碳、氮、氧、硫等原子上引入脂肪族酰基或芳香族酰基的反应称为酰化反应。所谓酰基是指从含氧的无机酸、羧酸或磺酸等分子中除去羟基后所剩余的基团。由于引入的酰基不同，酰化反应可分为氧酰化反应、氮酰化反应、碳酰化反应等[21]。
酰化反应可用下列通式表示：
在酰化反应过程中，作为酰化剂的一方由于羰基上电子位移的结果，使碳上带有部分正电荷，是一个亲电试剂，其反应中心是在羰基碳原子。当被酰化物的一方为氨基或羟基时，因氮或氧上具有未共用电子对，因此易于和羰基碳原子发生亲核性进攻，而当被酰化物为芳香核时，因碳上电子云密度较大，则发生亲电性进攻。
本次实验第一步涉及氮-酰化反应，即通过胺类化合物与酰化剂作用，在氨基的的氮上引入酰基而生成酰胺类衍生物。氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子为强。对于亲核能力较强的氨基物，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，但对于亲核能力较弱的氨基则应采用酸酐或酰氯进行酰化。
氨基与羟基的酰化机理相似，首先氨基氮原子上的未共用电子对向羰基碳原子作亲核进攻，形成过渡态，最后脱去H-L形成酰胺。此类酰化反应的难易，与酰化剂的活性和胺类化合物的亲核能力及空间效应都有密切关系，氮原子上电子云密度越大，空间位阻越小，则反应活性越强。下面按照不同的酰化剂讨论：
(1) 羧酸法
由于羧酸是一类较弱的酰化剂，一般只适用于酰化碱性较强的胺类。在酰化的过程中有水的生成，是一个可逆反应，故为了使反应完全，必须将生成的水随时除去。为了加速反应，有时加入少量强酸作催化剂，使质子与羧酸先形成中间体，在与氨基结合，最后脱水制成酰胺。