盐酸文拉法辛缓释包衣片的制备(3)
因此，我们需要研制出一种具有自主知识产权、能够日服一次的盐酸文拉法辛缓释包衣片剂，以获得较高的社会效益和市场价值。
本次论文先建立盐酸文拉法辛的分析方法，再对盐酸文拉法辛缓释片的处方进行探究，制备片剂是采用的是较成熟的羟丙甲基纤文素和甲基纤文素作为辅料，乳糖为填充剂，考察两种主要辅料的用量，盐酸文拉法辛缓释片的制备采用的是湿法制粒工艺。盐酸文拉法辛素片制出后。考察其体外释放度，利用高效包衣机包衣后再次进行体外释放度探究，对其药物动力学进行考察，以研制符合药典规定且制备简单的盐酸文拉法辛缓释包衣片。
1.1 盐酸文拉法辛的概述
盐酸文拉法辛在全世界治疗抑郁症过程中的使用量是非常大，但是在整个制药行业中对于盐酸文拉法辛的研究更多的只是速释药物，缓释药物的应用相对较少，而且价格都比较高，除了这些原因，口服缓控释制剂能减弱出现波动现象的血浆药物浓度，削弱不良反应的影响，减少给药次数，而且使用起来较为便捷，符合了医生和患者的意愿。因而在国内外医药行业里一直是一个非常重要的发展方向。
依靠着新时代迅速发展的科学技术和日趋完善的制药理论，各学科之间的相互连结、共同进步，不断出现了新型材料、新型辅料、新型设备、新型工艺的，这使得缓释制剂的研究制备技术越来越完善。当今制药工业已把研究和开发口服缓释固体制剂和外用缓释制剂作为重点研究对象，并且在各种制药理论的指引下，研究出毒副作用小、使用方便、快速见效的缓释制剂，将对整个药剂学、药理学的进步起到一定的推动作用。
1.1.1 盐酸文拉法辛的物理、化学性质
盐酸文拉法辛的化学名称为 (R/S)-[2-(二甲胺)-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐。 其分子式为C17H27NO2，分子量为313.87。结构式如图1-1。
盐酸文拉法辛原料药为白色或类白色结晶性粉末，无臭，略苦；它在水和稀盐酸中易溶解；在乙醇和氯仿中溶解，在乙醚中几乎不溶解；熔点为215-220°C。文拉法辛的pKa为 9.4，油水分配系数为0.43[9，10]。
图1-1 盐酸文拉法辛结构式
1.1.2 盐酸文拉法辛的合成方法
目前，在文献报道中盐酸文拉法辛的合成方法主要有吹冰种 [11]：第一种方法：原料为对甲氧基苯乙腈，经过与环己酮缩合，再经过还原过程，之后进行甲基化反应制备得出盐酸文拉法辛，计算得出的总收率为37.8 %。第二种方法：起始原料为苯甲醚，经过傅克酰化反应，然后进行胺化、还原反应，之后进行溴化反应，最后通过格氏反应，制备得出盐酸文拉法辛，计算得出的总收率为11 %，应用此方法得到的收率较低。第三种方法：原料为对甲氧基苯乙酸，经过氯化反应，之后进行胺化反应，然后进行Ivanov 反应、加成及还原反应等过程得到盐酸文拉法辛，计算得出的总收率为38 %。第四种方法：原料为对甲氧基苯乙酸，经过酯化反应，之后进行Claisen 缩合，然后进行胺化反应、催化氢化等反应之后，最后与格氏试剂反应制出盐酸文拉法辛，计算得出的总收率为36.8 %。第五种方法：原料为对甲氧基苯乙腈，经过Knoevenagel反应，然后进行氧化、催化还原反应，以及甲基化反应得到盐酸文拉法辛，这种方法的收率没有具体报道。第吹冰种方法：原料为对甲氧基苯甲醛，经过格氏反应，然后进行氧化反应，再进行溴化反应、氰化反应、之后进行催化还原反应，以及甲基化反应等过程制出盐酸文拉法辛，计算得出的总收率为24.2 %。在以上提到各种合成路线中，第一种方法原料容易得到、反应步骤少，但存在的缺点是条件苛刻，反应条件必须在-78 ℃环境下使用正丁基锂。第二种方法至第吹冰种方法的合成路线都比较长，生产成本相对来说比较高。Thomas 等[11，12]对第一种的合成路线进行了优化和改进，提高了产物的收率，使得反应条件变得温和，降低了生产的成本，并且易于工业化生产，总收率为50 %～67 %，其合成路线如图1-2。
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