不对称还原合成西他列汀中间体的研究(3)
根据国际糖尿病联盟（IDF）的最新数据，中国2013年糖尿病的患病人数为9840万，居全球首位；到2035年，中国的糖尿病患病人数将达到1.43亿[3]。
药物治疗是糖尿病治疗的重点。除小部分经饮食治疗和运动治疗就能控制病情的2型糖尿病病人以外，都需要进行药物治疗。糖尿病治疗药物有中成药和西药，其中西药在糖尿病的治疗中占主导地位，中成药在糖尿病的治疗中处于辅助治疗的地位。目前糖尿病的药物治疗主要分为三个方面：口服降糖西药的治疗、胰岛素治疗、中药降糖药物治疗[4]。
目前，虽然人类还不能阐明糖尿病发病的根本原因，但随着对该病的逐渐认识，已经从各个方面开展了对其治疗的新药研究工作 ，研制出具有多种作用机制和剂型的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。希望有更多的优秀品种加入到治疗糖尿病的行列来 ，以使糖尿病这种常见病 、多发病变得更加容易控制与治疗。从而达到不仅使血浆葡萄糖水平正常化，而且能从根本上纠正代谢紊乱这个最终目标。
我国市场上化学糖尿病用药几乎都是从国外引进的，有的是与国外合作生产的，一些好的品种如中效胰岛素，单组分胰岛素、国外早已生产上市，我国尚处在研制阶段，临床需要必须依赖进口，价格昂贵，可我们自己却不能生产这些品种，等能生产了，国外药厂还会降价倾销再来冲击国内市场，特别是在我国 “复关”将至的现在。应意识到问题的严重性，投入大量人力，物力、集中开发糖尿病用药，以保护我国的民族医药工业[5]。
现在医药市场上有一种现象，同样的药品，国产的质量好、价格还便宜却竞争不过进口品。其原因就是国产药推销宣传不力，国外制药公司在中国设立办事处，招聘的药品推销员要求有医药专业知识，能回答医生提出的各种临床问题，并投入大量的资金去推广，这一点很值得国内医药企业学习[6]。
西格列汀是新一代二肽基肽酶Ⅳ（DPPⅣ）抑制剂口服药物，是美国默沙东开发成功的品种，2006年通过美国FDA批准上市，商品名Januvia。目前，西他列汀已经在全球80个国家批准使用，2009年9月获准进入我国市场，商品名“捷诺文”。
据默沙东公司年报，2012年，西格列汀及其“西格列汀+二甲双胍”复方制剂市场规模达到61.61亿美元，同比增长22.61%。2012年，国内城市样本医院西格列汀用药金额已突破2000万元，同比增长148%，并带动了二肽基肽酶Ⅳ抑制剂口服药物的临床使用。
至2013年4月，获得批准进入中国市场的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂口服药物已有多个，分别是默沙东的捷诺文（西格列汀）、布迈施贵宝的安立泽（沙格列汀）、诺华的佳文乐（文格列汀）和勃林格殷格翰的欧唐宁（利格列汀）。随着临床应用的推进，该领域将呈现出群雄逐鹿的局面[7]。
1.1.2 西他列汀
图1.1 西他列汀
西他列汀(sitagliptin)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5，6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，结构如图1.1，是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。2006年l0月，其磷酸盐(商品Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。它有一个手性中心，其构型为R型，合成关键主要为杂环3-三氟甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪的制备和手性的引入。该药由Merck Sharp & Dohme Ltd.公司开发研制，为口服片剂[8]。
西他列汀(sitagliptin)是一种DPP-IV抑制剂，能完全保护内源性物质以及GLP-1不被DPP-IV灭活。GLP-1具有多种生物活性，能促进胰岛素基因的表达、促进G细胞的生长和抑制胰高血糖素的分泌，因此可以使血糖水平趋于正常化，而且西他列汀还能提高活性GLP-1的水平和减弱GLP-1代谢物的拮抗作用。小肠上部K细胞分泌的糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)通过作用于G蛋白耦联受体，引起腺苷酸环化酶活性增加，激活磷脂酶A2，升高细胞内钙离子水平，促进胰岛素释放。GIP也能促进前胰岛素基因的转录与翻译，上调质膜的葡萄糖转运和增加G细胞己糖激酶的活性，但是，内源性GIP能迅速被DPP-IV灭活[9]。有关学者报道给猪静脉注射GIP后。放射免疫法显示完整GIP的免疫活性只有14.5%。当使用西他列汀完全抑制DPP-IV的活性后，GIP的活性提高到49%。
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