达比加群酯关键中间体合成工艺研究(2)
附录七：4-（丙基氨基）-3-硝基-N-乙基苯甲酰胺的1H NMR谱图 28
1、引言
1.1研究背景
4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物达比加群酯[1]( Dabigatran)的中间体药物。达比加群酯 CAS编号为211915-06-9，是首个上市的抗凝血口服新药，是继华法林之后50 年来的抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。达比加群酯不但可以提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，而且同时又较少会发生药物相互作用，也不会出现药物食物相互作用，此外还不需要进行常规凝血功能监测或剂量调整。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为结合于凝血酶的纤文蛋白特异结合位点达比加群，达比加群具有直接抗凝血活性的作用[2]，它可以通过阻止纤文蛋白原裂解为纤文蛋白来阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
1.2研究意义
4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺不仅是达比加群酯合成过程中的一个重要中间体化合物，而且还可以作为多种药物的中间体[3]。它们可以作为三唑衍生物的中间体，可以治疗糖尿病、胰岛素抗性、高血压、精神分裂症、痴呆等；也可以作为苯并咪唑的类似物，能够治疗遗传性免疫缺陷、自身免疫性疾病以及造血功能障碍。此外，4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其类似物还可以用于合成苯并咪唑衍生物的中间体[4] ，用于治疗秃发,促进头发生长。现有的合成4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺的方法主要有通过羧酸与氨基在缩合剂的条件下反应得到[5]，或者用氟代物与胺基试剂反应[6]，而且还使用大量甲苯作为溶剂，反应时间较长，产率不高，生产成本大，实验后处理繁琐。而本合成工艺解决了以上问题，此外还使用DCM做溶剂，缩短了反应时间而且使产率达到93%以上，操作简单。
本文主要对达比加群酯关键的中间体4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其衍生物的合成工艺进行了研究，分别从反应温度、时间、物料比和后处理方法等方面进行了考察。此外还合成4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其衍生物共15个，化合物的纯度经过HPLC检测，结构通过1H NMR进行了表征。合成过程包括取代、酰化和胺化等3个步骤，最终得黄色固体状4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其类似物，最终产品的收率为93.2%。
2、文献综述
2.1背景技术
该化合物的合成报道了很多，但国内大多是采用文献[7]方法，对氯甲苯经氧化、硝化、氨解、酰氯化制得4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯，再经缩合反应制得，总收率约12. 0%( 以对氯甲苯计) 。此路线反应步骤多、周期长，且需多次柱层析操作，不利于工业化生产。文献[8]以3-硝基-4-甲氨基苯甲酸盐酸盐为原料，价格昂贵，不适合工业化生产。
文献[9]是将原料在高于100℃下直接与甲胺水溶液反应6h制得，收率72. 0%，实际操作中发现在100℃的条件下反应不可行，此时溶剂对设备腐蚀严重，且后处理要用醇类重结晶。基于上述缺点，本文在室温下直接加入稍过量甲胺水溶液反应5h，所得产品无需重结晶，纯度96%，收率达93.2%。该法提高了收率，简化了后处理操作，有利于工业化生产。
此外，2010年世界专利WO 2010001946 (A1) [9]中提及到了一种4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其衍生物的合成方法，如图2.1 WO 2010001946 (A1)所示：
图2.1 4-（甲基氨基）-3-硝基-N-乙基苯甲酰胺的合成
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