达比加群酯关键中间体合成工艺研究(3)
此专利中用到了有机碱作为催化剂，反应产率较低且原料氟化物的价格明显高于本合成工艺所使用的氯化物，进而大大提高提高了反应的成本，且人体短时间摄入大剂量可溶性氟化物，能引起急性中毒，过量摄入则会影响健康。此外，氟化物会影响到了人类关注的重要环境问题。
2011年美国化学会杂志（J. Med. Chem. 2011, 54, 1126–1139）[10~13]对蛋白激酶抑制剂AKT类似物报到中提及了一种4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其衍生物的合成方法，如图2.2所示：
图2.2 蛋白激酶抑制剂AKT类似物合成
2012年世界专利WO 2012102937(A2)[14~17]中提及到了一种4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其衍生物的合成方法，如图2.3所示：
图2.3 4-（乙基氨基）-3-氨基-N-苯基苯甲酰胺及其衍生物的合成
美国化学会杂志与2012年的世界专利中也用到碱性化合物作催化剂，但同时使用了HOBT，CDI这些缩合试剂，因此更加提高了反应成本，而本文首先将白色粉末状原料4-氯-3-硝基苯甲酸与甲胺的水溶液反应，然后将得到的黄色粉状颗粒4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲酸酰化，得到棕红色液体再与甲胺水溶液反应，最终得目标产物黄色固体状4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺。此外，本文通过改变胺化试剂，合成不同的胺基取代产物，灵活多变，更具现实可用性。本法以DCM(二氯甲烷)代替一般合成工艺所使用的甲苯[18]作为溶剂，使酰化反应的温度由70℃降到40℃，反应对温度调件的要求变低，反应速度也更快，更高效，本合成工艺得到酰氯后，没有加入任何缩合试剂[19]，反应产率很高，成本也很低。因此，本工艺对这类4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺类化合物的合成方法的研究具有现实意义，优点突出，如原料来源广，价格便宜，生产成本低，合成过程简单，操作简便，有很强的可操作性，而且耗时短，且产品收率93.2%。
2.2合成过程的主要内容
本文合成路线目的在于解决上述4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及衍生物制备方法中的原料价格昂贵，工艺设备要求高，耗时长等问题而提出一种原料成本较低、合成过程简单、操作简便，并且使最终得到高产率的4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及其衍生物的制备方法。
本工艺合成路线的一类4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及衍生物的合成方法，具体包括3个步骤，即以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，先与甲胺水溶液反应，再经过与二氯亚砜（SOCl2）酰化反应，最后再与甲胺水溶液反应得到最终产物4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺，其合成过程的反应式示意图
如图2-1所示：
图2.1合成路线
即4-氯-3-硝基苯甲酸先与甲胺水溶液反应得到4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲酸，然后与二氯亚砜得到4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲酰氯（N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，二氯甲烷作为溶剂），接着与甲胺水溶液反应得到4-甲基氨基-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺。这类4-（甲基氨基）-3-硝基-N-甲基苯甲酰胺及衍生物的合成方法，包括如下具体步骤：
(1) 4-氯-3-硝基苯甲酸与甲胺反应生成4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸
在圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基苯甲酸(1.0eq)，后加入甲胺水溶液(5.0eq)，在磁力搅拌条件下油浴升温至回流状态，反应4～5h，冷却后加入适量水，并滴加乙酸调节pH值在4~5左右，析出黄色4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸；
(2) 4-甲基氨基-3-硝基苯甲酸与氯化亚砜生成4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲酰氯
在室温条件下，在圆底烧瓶中加入4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲酸(1.0eq)，用适量二氯甲烷溶解，滴加2~3滴N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，用恒压滴液漏斗滴加适量氯化亚砜(5.0eq)，滴加过程控制滴加速率为0.1mL/s，滴加完毕后，转入油浴，升温至回流状态，反应2.5h，减压除去溶剂，得黄色粉末状固体4-（甲基氨基）-3-硝基苯甲酰氯；
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