卡巴他赛的工艺研究+文献综述(2)
卡巴他赛(cabazitaxel，商品名Jevtana)，为一种半合成紫杉烷类化合物，通过临床上的研究发现，卡巴他赛它能够抑止肿瘤细胞的发展，包括经P糖蛋白表达的肿瘤。和多西他赛相比，它对P糖蛋白的亲和力低[2]。卡巴他赛的前体物是从紫杉树针叶中提取而获得，化学名称为4-乙酰氧基-2A-苯甲酰氧基-5B，20-环氧基-1-羟基-7B，10B-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13A-基( 2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯丙酮化物。美国FDA在2010年6月17日，批准卡巴他赛上市。把卡巴他赛和泼尼松一起使用，应用于治疗晚期前列腺癌上。卡巴他赛结合微管蛋白，促进微管蛋白二聚体组装成微管，同时防止聚合过程，抑制其分解，从而具备稳定微管、抑制有丝分裂期和分裂间期肿瘤细胞的功效，是一种微管抑制剂，可以使癌细胞死亡，从而发挥了抗肿瘤的治疗作用。经过临床试验[3]，最常见的卡巴他赛不良反应是血液学毒性，腹泻则为最常见的非血液学毒性。有研究[4-6]报道，卡巴他赛与多西他赛相比的优势在于，卡巴他赛能够对多西他赛不敏感的肿瘤有活性，所以与多西他赛相比，卡巴他赛的应用前景更加好，所以应该要尽快研制出有效的卡巴他赛药物来帮助人们抵抗癌症的伤害。
1.2 紫杉醇
1.2.1 紫杉醇的简介
紫杉醇是属于红豆杉植物中的一个复杂的次生代谢产品，也是目前为止被人们所知道的唯一一种能够增进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。紫杉醇它的分子是由3个主环组成二萜核，侧链包含了3个芳香环(1个苯环，2个苯甲酰环)和1个环氧丙烷环(D环)，分子式C47H51NO14，所以它的化学结构复杂。紫杉醇的母核部分是一个复杂的四环体系，有很多的功能基团和立体化学特点。现在临床上所使用的紫杉醇制剂都是通过把紫杉醇溶解在酒精与聚环氧化蓖麻油中。为了克服紫杉醇过敏反应，现在推崇前驱给药制度和延长药物输注时间等措施[7]。
研究表明，在母环上：C-4、C-5位的环氧丙烷环是影响紫杉醇活性的主要部位；C-2位的苯甲酰氧基和C-4位的乙酰氧基是疏水性基团，形成“疏水族”；C-7，C-9，C-10位的基团，C-11和C-12间的双键；C-13侧链基团都是在保持紫杉醇骨架的完整。保证上面那些基团在空间上排列的稳定性，对紫杉醇的活性来说是很重要。
紫杉醇的母环指得是紫杉醇的二萜部分A、B、C、D四个环，研究紫杉醇及其类似物的结构-活性关系，发现不同生物活性的紫杉醇类似物和紫杉醇药效基团，都是通过再这四个环上的一些部分进行结构上的改造。许旋[8]等采用MM3量化法对28个紫杉醇类似物进行研究，发现了增大C13侧链上C2所在碳原子、C2所连基团及C3所连第一个原子的负电荷密度都有利于抗癌活性的提高。Manetti等[9]以电子结晶学实验得到的紫杉醇微管复合物结构为模板，将6个埃坡霉素及14个紫杉烷分子对其叠合，得到一微管稳定剂药效团模型。
通过同位素示踪发现，紫杉醇只会在微管上聚合，不会和那些没有聚合的微管蛋白二聚体反应专家们通过大量的临床研究发现，紫杉醇不仅可以用来治疗卵巢癌和乳腺癌，而且它在治疗肺癌、大肠癌、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤、黑色素瘤方面也是有一定程度的疗效的。
1.2.2 紫杉醇的药理作用
微管的作用是文持正常细胞功能，其中包括有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成的调控、激素分泌和细胞受体的固定等。微管形成的重要基础是微管蛋白。紫杉醇的药理作用就是在微管上，促进微管蛋白装配成微管，微管的解聚被抑制，所以微管束的排列发生了异常，形成了星状体，让仿锤体失去正常的功能，从而导致瘤细胞的死亡。
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