卡巴他赛的工艺研究+文献综述(4)
药物化学研究的主要内容是基于生物学科研究的潜在药物作用靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物分子；研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；研究化学药物在与生物体内吸收、分布
代谢、代谢产物和排泄规律的相互作用方式；研究化学药物的化学结构和生物活性之间的关系、化学结构与活性化合物代谢之间的关系、化学结构与活性化合物毒性之间的关系等；寻找和发现新药。如何设计合成新的药物在治疗疾病造福人类，缓解疾病给人类带来病痛方面，则是药物化学的主要重要内容。
2 卡巴他赛的合成方法
卡巴他赛是微管抑制类药物，它和微管蛋白相结合，促进微管蛋白组装成微管，同时抑制它的分解。这导致了微管稳定，导致有丝分裂和分裂期间细胞功能受到抑制[16]。研究表明卡巴他赛不仅对多西他赛敏感肿瘤有活性，而且对包括多西他赛化疗不敏感肿瘤模型也存在抗肿瘤活性[17]。卡巴他赛经过调整细胞周期调节器，如细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白B1，可诱导细胞周期停止，抑制增殖，引发细胞凋亡，同时肿瘤细胞的转录调控因子(E2F)和表皮生长因子受体(EGFR)的表达也遭到抑制[18]。卡巴他赛的结构式如下图所示：
图1.2 卡巴他赛结构
根据查阅的文献资料可以知道，卡巴他赛的合成方法主要在合成卡巴他赛的关键中间体7β,10β-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(7β, 10β-二甲氧基-10-DABⅢ)上做改变。下面有几种合成7β,10β-二甲氧基-10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(7β, 10β-二甲氧基-10-DABⅢ)的方法。
2.1 以10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(10-DABⅢ)为原料甲基化法
Didier E等[19]报道，以10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(10-DABⅢ)为原料，在7位、l0位羟基上甲基化，得目标化合物。该方法虽然简单，但是副反应多(有7位、l0位、l3位羟基单甲基化的产物，也有混合甲基化的产物)、收率低(6.7％) )。
2.2 以10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(10-DABⅢ)为原料二步甲基化法
Bouchard H等[20]报道，以10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(10-DABⅢ)为原料，在7位、l3位羟基引入保护基，然后在10位羟基甲基化，而后脱去7位、13位羟基上的保护基，再在7位羟基甲基化，最后再脱去13位上的保护基。该法采用的是二步甲基化的方法，操作较复杂，且收率较低(19.9％)，每步皆采用柱层析分离，不适合大规模生产。
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