基于分子对接和QSAR的新型抗肿瘤CombretastatinA-4类似物的设计(3)
CombretastatinA-4[2]是一种有效的抗癌药，它能破坏肿瘤脉管系统，是从灌木柳树皮中提取出的。CombretastatinA-4与血管生成抑制剂不同，它能使肿瘤缺少氧气和以及营养以至于肿瘤死亡。CA-4不仅能抑制新血管的生成，还可以使已生成的肿瘤得到破坏。核心部位的癌细胞难以被杀死，如果只是凭借化疗和放疗，而CA-4却可以做到。CA-4和秋水仙碱相比较，虽然其结构简单，但是可以抑制微管的聚合和有丝分裂，并且相对有活性，易于与微管蛋白结合。有研究者假设，CA-4的A、B环与微管蛋白的两个位点相互作用，且CA-4存在活性是有条件的，关键在于B环中的质子给予体。在药物最大受耐剂量附近，发生肿瘤血管被微管抑制药物所破坏，使临床应用受到了限制。微管结合药物和黄酮乙酸类药物是主要的破坏肿瘤血管药物。CA-4是抗癌药物发展的趋势。
Combretastatin A-4 Phosphate(CA-4P)是CA-4的前药，有较高的肿瘤选择性。在静止细胞和增殖的血管内皮细胞中，后者的磷酸脂酶较高。能充分提高其抗肿瘤的活性，并且用量小，药效高，能减少不良反应的产生。
对于CA-4作用机制的进一步研究，能够解释CA-4微管抑制活性好，而细胞毒活性低的原因，从而为将来CA-4的结构修饰提供更有利的指导。对已知有药效的分子进行结构修饰是获得药效更好、毒性更低的药物的有效办法，也是新药开发的重要途径[3]。为了提高CA-4的活性和减少毒副作用，研究者们就以它为母体结构不断对它进行修饰[3]。相信随着对CA-4结构修饰和作用机理的研究的深入，会有更多的微管蛋白抑制剂进入临床研究，为肿瘤的治疗提供一类新的更加有效的治疗手段。
1.2 研究的历史与现状
在20世纪90年代，Pettit等人表明了CA-4的合成路线，研究者便开始对CA-4展开了结构修饰，主要为可以修饰A环、B环以及之间的桥状结构。研究表明：A环的修饰，在第4位上的甲氧基基团可以保证活性，有时可以换成甲基、卤素等取代基，在第3位上的羟基可以不进行修饰；B环的修饰，在3，4，5位上的甲氧基可以使其具有细胞毒性以及抑制微管蛋白活性；桥状结构，比较双键顺式和反式结构，前者更有细胞毒性和抑制微管蛋白活性[4]。