Piancatelli重排反应在药物中间体合成中的应用(2)
2.3.2 以异丙基氯化镁为原料制备4-羟基环戊烯酮分子 11
2.3.3 以烯丙基溴化镁为原料制备4-羟基环戊烯酮分子 13
2.3.4 以异丙烯基溴化镁为原料制备4-羟基环戊烯酮分子 14
2.3.5 以正丁基锂为原料制备4-羟基环戊烯酮分子 15
2.4 Piancatelli重排反应后续工艺 16
3 结果与讨论 19
3.1 Piancatelli重排反应底物的制备 19
3.2 Piancatelli重排反应 21
3.3 产物结构确认 23
4 结论 26
致谢 27
参考文献 28
附页 30
1 绪论
1.1 课题背景与意义
手型环戊烯酮结构片段是有机合成中的一个重要中间体。因其在手性药物和天然产物合成中的广泛应用，因此引起了化学家们的广泛关注[1]。在如今已发表的文献中，对于环戊烯酮1的合成方法已有深入研究，但对于环戊烯酮2的不对称方法鲜有报道。由于该化合物结构不稳定，在一定条件下易发生其他化学反应致使该产物结构发生变化，如：该化合物易发生消旋化；在酸碱条件下易发成逆羟醛缩合反应等。从而也使该环戊烯酮的不对称合成成为一个难点存在[2]。近期波兰的Wicha小组对于该环戊烯酮的不对称合成进行了报道，但未对合成该类化合物的底物选择、方法选择以及其在化学合成和药物合成方面的重要价值等方面做出详细报道，因此对于该合成反应仍有较大的研究价值[3]。
图1 代表性的环戊烯酮结构片段
通过Piancatelli重排反应，所得到的产物如下图所示，可分为顺式环戊烯酮（化合物5和化合物6）和反式环戊烯酮结构（化合物3和化合物4）两种，其中以反式为主，顺式为辅。将该分子使用生物酶作为催化剂，对其进行动力学拆分，再由所得的反式结构分子进行Michael加成、消除等一系列反应，最终得到理想产物。
图2 反式、顺式环戊烯酮片段
1.2 Piancatelli重排反应的简介
在四十年前的罗马大学中，Giovanni Piancatelli和他的同事发现了在以水作为媒介，以酸作为催化剂的的条件下，可以将2-呋喃甲醇重排得到4-羟基环戊烯酮。而这些分子不仅是某些药物活性分子的核心片段，更是许多天然产物的前体分子。这个反应的主要特点是：反应条件简单；能产生立体化学的结果以及反应过程具有普遍性。因此，该反应如今又再次得到了化学家们的广泛重视，其中还包括Piancatelli重排反应中分子内的变体等许多研究[4]。
1976年，Piancatelli和他的同事在研究杂环类固醇的过程中首次发现2-呋喃甲醇可以在酸催化的条件下，在水媒介中重排得到4-羟基环戊2-烯酮。根据对原先报告的转变和修改，该团队便开始续系统化研究该重排反应。综上所述，在有酸（例如：甲酸、多磷酸、对甲苯磺酸等）存在的丙酮-水溶液体系中对2-呋喃甲醇进行加热，会生成4-羟基-5-取代基环戊2-烯酮，从而得到有用的自然产物中间体分子片段[5]。
图3 Piancatelli 重排反应
1.2.1 Piancatelli重排反应产物的相关化学信息
中文名称：(±)-反-4-羟基-5-甲基环戊-2-烯-1-酮
英文名称：(±)-trans-4-hydroxy-5-methylcyclopent-2-en-1-one
分子式：C6H8O2
分子量：112.13
化学结构式：