洛伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(3)
C部分：①连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。②C部分为乙烯基时，A和B部分需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降。
1.2 洛伐他汀
1.2.1 背景
洛伐他汀(Lovastatin)见图1.3，其化学名称为(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR) 1,2,3,7,8,8a-吹冰氢-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-酯，日本农工大学的 Endo 在1976年首次从桔青霉中分离得到了可以降低胆固醇的物质，并将其命名为ML-236B[4]，同时期，Beecham 实验室在研究抗真菌代谢物过程中，从短密青霉中分离出此物质，并命名为 Compactin[5]。1979年 Endo 又从红曲霉中分离出洛伐他汀，命名为 Monacolin K[6]。1980年西班牙马德里的 CIBE 实验室从土壤中分离出一株可产洛伐他汀的菌株，鉴定为土曲霉[7]。经鉴定，上述产品系同一物质，均显示出对HMG-CoA还原酶竞争性可逆抑制作用，并可明显降低哺乳动物细胞培养和动物的胆固醇生物合成，被命名为洛伐他汀(Lovastatin)[8]。
洛伐他汀最早实现工业化生产是在美国的默克公司，于1987年上市，我国于1990年将其推荐为国家级化学医药新产品，并列入我国“八五”期间的攻关项目。近几年，国产洛伐他汀原料药有了快速发展，使我国成为世界洛伐他汀原料药的主要供应国，2003年洛伐他汀在我国经历了跨越式迈进，至2005年底我国已有32家企业获得新药证书及生产批文，2007年洛伐他汀增长率达28％。技术进步、价格下降、渠道通畅，使洛伐他汀成为常见用药[9]。
图1.3 洛伐他汀的结构
1.2.2 洛伐他汀的药理作用
洛伐他汀主要是通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶来阻断内源性胆固醇的合成从而降低细胞内的胆固醇的含量，反馈性地使细胞表面的低密度脂蛋白受体数量增加，加快血液循环中的低密度脂蛋白颗粒的摄取和降解，使血浆中总胆固醇和极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和甘油三酯减少[10]。由于由HMG-CoA转变为甲羟戊酸是胆固醇生物合成途径的早期步骤，因此使用洛伐他汀不会造成有潜在毒性的胆固醇类物质积蓄，而HMG-CoA也可以很快逆向代谢成乙酰辅酶A，参加体内其他生物合成途径，这种抑制作用是不完全性和可逆性的，存在量效关系，在治疗剂量下不会影响细胞膜正常功能所需要的胆固醇量，因此，洛伐他汀具有显著的降血脂效果且副作用较小。
从洛伐他汀的药理作用来看，洛伐他汀主要从以下几个方面来发挥作用的：①竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，减少内源性胆固醇合成；②增加肝细胞低密度脂蛋白受体表达，提高受体介导的血浆的清除率；③抑制平滑肌细胞的迁移和增殖；④降低肝脏脂蛋白的装配与分泌。
除了具有显著的降血脂效果外，洛伐他汀还能明显地改善内皮细胞的功能，促进一氧化氮合成酶的产生，从而增加NO的合成和释放，这对文持人的正常肺血管紧张度和逆转低氧诱导的肺血管收缩和血管重构具有关键性的作用。
此外，洛伐他汀还具有抗炎和抗增殖的作用，能抑制肾系膜细胞的增殖和细胞外基质的分泌，从而达到减轻肾小球硬化的目的。
目前，国内外对他汀类药物的临床研究正掀起一股研究开发热潮，其主要研究领域有：骨质疏松症治疗、阿尔茨海默病治疗、心绞痛治疗、器官移植、中风治疗、糖尿病治疗等。这些新应用领域的研究一旦取得突破，必会为他汀类药物的发展带来新的契机，造福于人类。[11]
1.2.3 洛伐他汀的缺点
研究表明，患者对洛伐他汀的耐受性良好。不良反应主要为头痛，头晕眼花，便秘，恶心呕吐，腹痛，肌痛，肌病，以及虚弱乏力等。 根据目前洛伐他汀产生头痛，头晕眼花，便秘，恶心呕吐，腹痛，肌痛，肌病，以及虚弱乏力等的不良反应，我们设想把洛伐他汀A部分中的羟基进行氟取代以降低其副作用，进一步提高药物的疗效。希望能获得不良反应更少、活性更好的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。