洛伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(5)
图2.1 设想修饰的洛伐他汀的位置
在亲核氟代试剂的作用下，含氧官能团如羟基、醛、酮、羧酸及其衍生物中的氧原子被氟原子取代，生成相应的氟化物，是合成氟代化合物最常用的方法之一。 常用试剂包括氢氟酸/吡啶（HF/Pyridine），三氟化锑（SbF3）, 五氟化锑（SbF5），三溴化氟（FBr3），吹冰氟化钼(MoF6)，四氟化硫（SF4）等，最常用的有三种：Ishikawa reagent（N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-吹冰氟-1-胺），SF4和DAST及其衍生物如BAST等（图2.2），其中DAST的应用最为广泛。
图2.2 最常用的氟代试剂
反应中主要要用到的试剂为DAST试剂，DAST是一种已商品化的氟化试剂，其化学名称为：二乙胺基三氟化硫(Diethylaminosulfur trifluoride)。DAST的化学性质类似于SF4， 但DAST在以下几个方面显示了比SF4更大的优越性：它能使反应在常压下和玻璃仪器中进行；氟化速度更快，一般在0 ~ 80 ºC、10 ~30 min内即可完成收率较高；通常不需加催化剂。DAST主要是用于羟基的氟化，一般得到的是构型反转的产物[15]；也可用于羰基的氟化，一般得到的是偕二氟化物[16]。
DAST取代羟基的反应机理[17]如图2.3所示
图2.3 DAST与羟基反应机理
2.1.1 单氟代洛伐他汀及其铵盐的合成
先把洛伐他汀1的19位羟基用氟化试剂二乙胺基三氟化硫（DAST）氟代，得到构型反转的单氟代的洛伐他汀2[18]，然后将单氟代的洛伐他汀2用二乙胺水解开环得到酰胺3，再将酰胺3用氢氧化钠、盐酸及氨水处理后，得到铵盐4[19]。本合成路线如图2.4所示。
图2.4 单氟代洛伐他汀及其铵盐的合成路线图
之前我们设想的是，将洛伐他汀氟代后水解开环，得到其相应的羧酸。实验过程中，我们直接用洛伐他汀与二乙胺反应水解，得到了相应的酰胺，后处理后也得到了相应的铵盐。但是已经有相关的文献用同样的方法把辛伐他汀（其结构与洛伐他汀相似）水解开环成铵盐了。后来，我们用氟代的洛伐他汀水解开环后得到了其相应的铵盐，但是有研究显示，他汀类药物在体内的药理活性较强的是内酯环而不是羧酸。故我们放弃了继续将铵盐制成羧酸。所以我们放弃了本合成路线。但是本合成路线的第一步反应能得到相应的氟代洛伐他汀（新化合物），且有较好的收率，所以我们保留了本合成路线的第一步反应。将其进行结构鉴定分析。证明其确实是目标产物。
在本合成路线第一步反应中，刚开始，我们直接用二乙胺基三氟化硫与洛伐他汀反应，没有氮气保护，也没有加三乙胺，投了0.5g的洛伐他汀，得到目标化合物2的纯品0.21g，产率41.8%，较低；过后查阅了文献和在老师的指导下，在反应中加入三乙胺，且用氮气保护，头洛伐他汀1.00g，反应得到了目标化合物2的纯品0.58g，产率58%。
2.1.2 偕二氟洛伐他汀的合成
先将洛伐他汀1的19位羟基进行氧化成酮羰基[20]，得到化合物5，然后用氟化试剂二乙胺基三氟化硫（DAST）将化合物5进行二氟代，得到偕二氟代的洛伐他汀6。合成路线路线如图2.5所示。
图2.5 偕二氟洛伐他汀的合成路线图
本合成路线中，化合物5和化合物6都是新的化合物。实验中，我们用洛伐他汀与氯铬酸吡啶盐反应，以较好的收率得到了化合物5，再将化合物5与DAST反应以较好的收率得到了化合物6。并将化合物5和化合物6进行了结构鉴定，确定了其确实是目标产物。
上述两个合成路线中的氟代反应都加有三乙胺，其作用是中和反应中生成的氢氟酸，是反应能正方向进行，是反应更彻底。由于DAST 怕水及高温，所以，反应需在低温和无水环境下进行。故反应中用到了氮气保护，还将溶剂二氯甲烷蒸干了才进行反应。