洛伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(4)
1.3 氟化学在药物化学中的意义
1.3.1 有机氟化物的独特性能及应用
氟作为电负性最高的元素，将其引入到有机分子中，可改变母体化合物的物理、化学及生物生理性能，从而赋予含氟有机化合物独特的性质。有机氟化学的研究开端于1896年氟代乙酸乙酯的合成，至今已有一个多世纪。在此期间，几次历史性的突破成为有机氟化学发展史上的里程碑。20世纪30年代，一系列氟碳化合物的合成并被广泛应用到制冷工业；二战期间对单氟乙酯的剧毒性质的发现开辟了关于含氟有机化合物生理性质研究的新领域；20世纪50年代，具有高生理活性的5-氟脲嘧啶的合成增强了人们对氟原子的引入可以改变有机物生理活性的认识。随着人们对于有机氟化学研究的入，大量具有独特性能的含氟有机化合物被合成出来，并被广泛应用于医药、农药、材料等领域[12]。
1.3.2 有机氟化物在药物方面的应用[13]
有机氟化物应用于制药领域是由其特殊的生理活性决定的。由于氟原子和氢原子的原子半径相近，大小相似，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子立体构型的显著变化。但是，由于氟原子具有很大的电负性，当氟原子取代氢原子后，往往会使原来分子的电子性质发生很大的改变。从分子学的水平来看，这样的改变通常会引起分子亲脂性的变化，和目标结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用。从生理学水平看，含氟药物与一般无氟药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量降低。从而提高药物疗效，降低用药成本。
首先，氟原子的半径与氢原子、羟基的半径相当(RF=1.35×10-10 m，RH=1.2×10-10 m，ROH=1.40×10-10 m)，当分子中的氢原子或羟基被氟原子代替后,整个分子体积比和立体构型变化不是很大，因此含氟的有机化合物就不会被生物体内的酶受体所识别，从而代替非氟母体进入生物体参与代谢过程，也即产生了“伪拟效应”。
其次，氟原子是周期表中VII族里最小的原子，它在所有元素中具有最高的电负性。因此它和碳原子形成共价键时电子云集中在氟原子一边，使共价键带有很强的极性。有机分子中引入氟原子或含氟基团后，整个分子的电子云分布将发生偏移，分子的偶极距、酸碱性等都将受到影响，相邻基团的性质、分子构型也将发生变化，进而会影响有机分子的物理性质、化学性质。因此在药物母体分子中引入氟原子后，化合物电子性质发生很大的改变，并增加了有机分子的亲脂性，使得含氟化合物在生物体内对膜、组织的穿透能力增强，提高了其在生物体内的吸收和传输速度[14]。通过提高生物利用度，往往会导致药物使用剂量的大大降低。
再次，碳-氟键的高键能(C-F:483 KJ/mol)使得碳骨架硬度增加，从而降低整个分子的可极化度，通常可增强分子的亲脂性。这就使得氟很难以离子或自由基的形式离去，在生理活性方面会造成对代谢途径的抑制作用。正是因为许多含氟药物在性能上具有用量少、毒性低及药效高等特点，使其在医药领域应用日益普遍，尽管它价格昂贵，但可以从其用量少、性能高的优势中得到弥补，尤其是近年来人们发现其对环境的影响也较小，从而推动了含氟化合物在医药和农药领域的深入研究和广泛应用。
2洛伐他汀含氟修饰物的合成研究
2.1 方案路线设计
根据目前洛伐他汀产生头痛，头晕眼花，便秘，恶心呕吐，腹痛，肌痛，肌病，以及虚弱乏力等的不良反应，我们设想把洛伐他汀A部分的19位羟基（图2.1）进行氟取代或氧化成羰基后双氟取代，以降低其副反应，进一步提高药物的疗效。希望能获得不良反应更少、活性更好的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。