含5-三氟甲基-吡唑环的新型恶唑烷酮类化合物的合成(3)
当前各国研究人员正致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的理性筛选，如运用抗生素作用机制、耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就创建新的筛选模型；利用高新技术建立自动、快速、高通量的筛选程序：广开菌源，并采用基因工程、细胞工程等技术构建生物工程菌株，运用电子计算机辅助设计和组合化学等手段大量获取新化合物。相信，在不久的将来将会涌现一批效果良好的抗菌药物，为人类的健康做出更大的贡献。[4]
1.2恶唑烷酮类化合物
1.2.1恶唑烷酮类化合物的简介
恶唑烷酮类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗生素。该类药物在化学结构上均有一恶唑烷二酮母核，具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。[9]
1.2.2恶唑烷酮类化合物的作用机制
Eustice等发现DuP-721能明显地抑制[3H]标记赖氨酸的整合，但对[3H]标记胸腺嘧啶和尿嘧啶的整合影响很小，提示 DuP-721的作用机制为抑制细菌蛋白质合成。DuP-721与作用于蛋白质合成延长阶段的抗菌素，如氯霉素和四环素不同，而是在更早阶段阻断蛋白质的合成。进一步研究发现，细菌经DuP-721预处理后，细菌提取物不能以正常的mRNA为模板，但若有人工合成的多聚GU而缺乏3´上游核糖体结合序列的模板存在，却能起始翻译，也不影响fMet-tRNA与起始密码GUG的结合以及肽链的延长。由此估计DuP-721可能抑制了核糖体 30S亚基对mRNA3´端上游核糖体结合序列的识别。
Shinabarger等在研究中证实了恶唑烷酮类物质不作用于翻译的延长和终止阶段，不影响Met-tRNA和fMet－tRNA的合成。在以后的研究中，Lin等用放射标记的[14C]利奈唑烷（1inezolid，U－100766）测定出恶唑烷酮类药物与核糖体的结合特异地发生在50S 亚基上，这种结合可被氯霉素、林可霉素等竞争性抑制。已知氯霉素、林可霉素作用机制为抑制肽酸转移酶并能与23SrRNA中某些位点的核苷酸发生作用，从而阻止肽链延长，并能影响翻译的终止阶段。尽管恶唑烷酮在核糖体上与氯霉素、林可霉素有共同的结合位点，但实验中恶唑烷酮类并未表现出可以抑制肽酰转移酶或影响翻译终止，因此 Lin等推测恶唑烷酮类结合于核糖体50S亚基靠近氯霉素、林可霉素结合的位置，并且靠近与30S亚基接触的界面。这种结合妨碍了 30S起始复合物与50S亚基结合形成70S起始复合物。
Kloss等通过对耐利奈唑烷菌株的研究发现，耐药株存在核糖体50S亚基23SrRNA V区域的变异。利奈唑烷与核糖体50S亚基的结合位点就包含了23SrRNA V区域的中心环，这也正是构成核糖体肽酸转移酶中心不可缺少的部分。很明显，rRNA对恶唑烷酮类发挥作用来说是非常重要的。他们推论该类药物影响在前起始复合物形成过程中，fMet-tRNA与50S亚基间的相互结合。
恶唑烷酮类对完整的大肠杆菌没有作用，但当大肠杆菌细胞壁通透性增强时却具有抗菌活性，这是由于在完整的革兰氏阴性杆菌细胞壁上存在外排泵，可把细胞内药物主动外排到胞外，从而降低了细胞内药物浓度。[9]
1.3利奈唑胺
1.3.1利奈唑胺的简介
利奈唑胺(1inezolid），化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-1，3-恶唑烷-2-酮。科学家经过对恶唑烷酮类化合物的抗菌活性的构效关系的深入研究，经大量筛选实验，利奈唑胺（1inezolid）以其优异的抗菌性能脱颖而出。利奈唑胺是由Pharmacy＆Upjohn公司开发研制的第一个恶唑烷酮类抗菌药。2000年在美国上市，2001年3月在英国上市，商品名为Zyvox，该类药物在治疗耐多种药物的革兰氏阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，全新的作用机制使其与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。[7]
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