含5-三氟甲基-吡唑环的新型恶唑烷酮类化合物的合成(4)
1.3.2利奈唑胺的作用机制
利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,与氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类相似,均作用于细菌50S核糖体亚单位,终止蛋白质合成。但利奈唑胺不影响肽酰基转移酶活性,而是选择性结合于50S亚单位核糖体,即作用于翻译的起始阶段,干扰包含mRNA、30S核糖体、起始因子和fMet2RNA等复合物的形成,从而抑制细菌合成蛋白质,而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制生物蛋白质合成的靶位。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此,不论是对具有天然或获得性耐药特征的阳性细菌,都不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性,在体外也不易诱导产生耐药性。Fines等的研究表明,通常导致革兰阳性细菌对作用于50S核糖体的抗菌药物(如氯霉素、大环内酯类、氨基苷类和四环素类等)产生耐药性的基因,包括存在修饰酶,主动外流机制以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制,对利奈唑胺均无作用。[8]
1.3.3利奈唑胺的体内药动学
人体药动学研究结果显示,健康人口服利奈唑胺后吸收快速且完全,生物利用度可达100%。口服与胃肠外给药,其谷2峰浓度和时间2曲线下面积(AUC)等参数近似。每12h口服600mg利奈唑胺,血清峰浓度和谷浓度分别为16～18μg・L-1和3.5～3.8μg・L-1,即在几乎所有给药间隔,体内浓度均高于革兰阳性细菌的最低抑菌浓度(MIC)。服药时进食特别是高脂饮食可使血清峰浓度稍降低,TMAX从1.5h推迟到2.2h,CMAX降低17%,但AUC不变。利奈唑胺的蛋白结合率约为30%,分布容积约为50L,超过细胞外液容积,在炎症组织中的浓度大于血清中药物浓度。在成年人中,年龄对药物吸收无影响,女性的药物分布容积较男性低。胃肠外给药的t1/2较口服稍短,分别为4.5h和5.5h。利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化,即非酶途径代谢,与细胞色素P450系统无关[2]。主要代谢产物为氨基乙酯酸代谢物(A)和羟酰甘氨酸代谢物(B),而失去抗菌活性,通过尿、粪途径排泄。对肝、肾功能无明显影响,轻中度肝、肾功能障碍时毋需调整剂量,透析可加快药物清除,因此透析后应追加一剂药物。[8]
1.4含三氟甲基化合物
1.4.1含三氟甲基化合物的简介
由于氟原子电负性强及原子半径小，含氟化合物具有很多独特的性质，在生物化学、医药、农药、功能材料和染料等领域中具有很重要的应用价值。目前，在30％～40％的农用化学品以及20％～30％的药物中至少含有一个氟原子。在这些化合物中，三氟甲基化合物占有相当大的比例，将CF3基引入底物可以使目标化合物极性增强，稳定性和亲油性提高。因此，通过适当的方法将CF3基引入到医药、农药及新型功能高分子中具有特别重要的意义。国内对三氟甲基化反应的研究起步较晚，相关的研究报道从20世纪80年代后才陆续出现，现在研究水平已有很大提高，芳香族三氟甲基化合物的开发和生产已初具规模，有相当一部分产品及中间体出口到国际市场如邻氯三氟甲基苯、间三氟甲基苯胺、2，4一二氯三氟甲基苯等。[5]
1.4.2 含三氟甲基的代表性化合物
氟苯氧丙胺[别名]氟西汀 ,百忧解20 ,氟苯氧丙胺[外文名]Fluoxetine， Prozac [成分] 氟西汀 [适应症] 抑郁症和其伴随之焦虑，强迫症及暴食症。[不良反应] 皮疹或荨麻疹。胃肠道不适，如厌食，恶心，腹泻。神经失调，如头痛、焦虑、神经质及失眠、昏昏欲睡及倦怠、脆弱、流汗、颤抖、目眩或头重脚轻。[药物相互作用] 勿与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，也不应在MAOI停药14天内使用，停用本药至少5周以上才能开始使用MAOI。与其它抗抑郁药合用时，其它抗抑郁药的血浓度会增加2倍以上。可能增加或降低锂的血浓度。可延长安定的半衰期。[14]
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