新大黄素类衍生物的分子优化和结构设计(3)
大黄素还能够抑制人肾小球系膜细胞的1L-1β、1L-6及TNF-α的生成。有学者在体外观察1L-6、TNF及LPS对人肾小球系膜细胞（hMC）的生长及1L-6产生的影响,同时观察大黄素血清及大黄素的作用。发现1L-6、TNF、LPS均可刺激hMC³H-Tdr参入(参入率分别为对照的188%、140%、133%)以1L-6的刺激作用最强。LPS、TNF可以刺激hMC 1L-6的产生，提示炎症因子对系膜细胞生长的促进作用是有双重作用。同时还发现了大黄素代谢物的大鼠血清，可以明显拮抗1L-6、TNF及LPS对MC的刺激作用。大黄素在体外还能够抑制hMC 1L-6的产生。认为大黄素抑制炎症因子的作用以及抑制hMC 1L-6产生的效应，为大黄素治疗增殖性肾小球肾炎及延缓慢性肾衰进展的作用机制提供新的资料。还有研究显示，大黄素能够激活单核吞噬细胞分泌TNF-α、1L-1、1L-6及1L-8，同时还能抑制由内毒素诱导的上述炎性细胞因子分泌.。虽然大黄素能激活单核吞噬细胞分泌细胞因子，但所产生的量均低于由内毒素诱导所能产生的量，推断大黄素可能具有以下两方面的调节作用，一方面是能抗炎，另一方面能增强机体的免疫功能。此外，大黄素能降低活化T淋巴细胞1L-2mRNA的表达[23]。通过观察大黄素对1L-2及IFN-γ分泌的影响，发现大黄素能协同植物血凝素（PHA）激活单个核细胞分泌1L-2及IFN-γ推测大黄素可能有增强机体免疫的作用。
1.2.3抗氧化及清除氧自由基的作用
大黄素还具有清除氧自由基作用。大黄素对大鼠的脑匀浆脂质过氧化引起的极弱化学发光均有猝灭作用，构效关系提示大黄素邻位和中位羟基取代是该类物质抗氧化所必需 [4]。
1.2.4肝保护作用
展玉涛等给大鼠皮下注射质量与数为40%CCl4制备肝纤文化模型并以小、中和大剂量大黄素治疗，通过放射免疫法测定大鼠血清透明质酸，结果显示了大黄素组血清透明质酸明显低于模型组，认为大黄素能降低肝纤文化大鼠血清透明质酸[24]。与肝纤文化模型组比较，大黄素治疗组大鼠的血清ALT及AKP的降低（P＜0.05~0.01），TP及ALB的升高（P＜0.05~0.01）,形态学检查也证实大黄素组肝细胞损伤明显减轻,提示大黄素对CCl4性肝损伤具有保护作用[25]。Lin等研究发现了,大黄素可减少CCl4和D-半乳糖胺诱导的肝损害，发挥了肝保护作用，组织病理学检测表明了大黄素能减少淋巴细胞、Kupffer细胞、气球样变、细胞坏死及玻璃样变[26]。有学者以CCl4体外损伤的原代培养大鼠肝细胞为实验模型,通过测定培养液中的ALT、AST、MDA水平和MTT法检测细胞增殖活性,观察大黄素对急性肝细胞损伤的影响,结果表明大黄素对CCl4损伤的原代培养大鼠细胞有明显保护作用，对CCl4引起的ALT、AST和MDA水平的升高有一定抑制作用,并能明显改善受损肝细胞的增殖活性。综上所述，大黄素能狗减轻CCl4对肝细胞的损伤对大鼠肝纤文化有治疗作用[5,6]。
1.2.5肾保护作用
有学者探讨了大黄素对狼疮性肾炎(LN)肾间质成纤文细胞增殖和凋亡的影响 ，将LN患者肾活检组织培养分离出成纤文细胞，分别用了³H-TdR参入法和流式细胞仪检测不同浓度的大黄素对人肾成纤文细胞的增殖和凋亡的情况。结果证实大黄素能有效地抑制人肾成纤文细胞的分裂增殖，并能促使其细胞发生凋亡，两者均呈剂量依赖的关系，认为大黄素有抑制成纤文细胞增殖和促其凋亡的作用，从而达到减轻LN肾间质纤文化病变，改善LN的预后。Liu等通过细胞培养的方法证实大黄素能抑制人狼疮性肾炎纤文母细胞的增殖,通过上调纤文母细胞c-myc基因表达,促进细胞凋亡,认为大黄素有助改善狼疮性肾炎患者的预后。Ning等用细胞培养方法证实，大黄素是通过抑制DNA合酶及延缓细胞周期来抑制人肾纤文母细胞增殖，为临床应用大黄素提供实验基础。有学者利用单侧肾切除的方法，观察了大鼠大黄素对术后对侧肾代偿性肥大的影响，结果表明手术初期对侧肾即可出现肾重量增加，肾重/体重比和肾代偿性肥大率升高。但是，随着实验进展，尽管肾脏明显增大，而肾重/体重比保持不变。大鼠经大黄素治疗后，肾重量明显低于非治疗组，而且其肾重/体重比值和肾代偿性肥大率均低于非治疗组。同时，单侧肾切除后，尿表皮生长因子（EGF）排泄量增加。而大黄素能明显减少其尿EGF的排泄量。此研究还证实，经大黄素治疗后的大鼠，其菊粉清除率明显低于非治疗组，推测肾脏代偿性肥大发生于肾切除初期，大黄素能明显抑制肾脏代偿性肥大，其作用与减少尿EGF排泄量有关[27]。据文献报道，用链脲菌素（STZ）腹腔注射法诱导糖尿病大鼠早期肾脏损伤，随机分为糖尿病模型组、大黄素治疗组、苯那普利治疗组及假手术组。研究结果表明了大黄素治疗组尿量、尿蛋白、甘油三酯尿、尿ET-1、及尿TNF-α内生肌酐清除率的增高均较糖尿病模型组低，基底膜/系膜区面积比明显小于糖尿病模型组。而毛细血管襻/系膜区面积比大于糖尿病模型组。大黄素治疗组除降脂作用优于苯那普利治疗组以外，其余作用两组类似，认为大黄素对糖尿病大鼠的早期肾脏损伤有明显的防治作用，可能与其抑制ET-1,TNF-α的肾内合成和释放有关[7]。
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