新大黄素类衍生物的分子优化和结构设计(6)
大黄素通过作用于微粒体酶类可发挥代谢激活作用。在一些细胞中如人肺癌细胞NCI-H322、HepG2肝细胞瘤细胞中，大黄素可诱导细胞色素P450的产生，这可能是影响人体内羟基蒽醌代谢和细胞毒性的重要因素。有实验表明，在大鼠体内，CCl4诱导细胞色素P450酶活性及超微结构的改变，而大黄素可逆转这种改变，显示出强力的保肝作用。且大黄素可以防止AST、ALT、LDH、S-ALP等指示肝细胞损伤的酶从胞质中渗出，并呈剂量依赖性。可能是通过恢复在受到CCl4损伤后的肝细胞膜的完整性实现的。
大黄素对基质金属蛋白酶(MMP)有去稳定作用，在人卵巢癌HO-8910PM细胞，大黄索抑制MMP-9的产生但不影响其活性，抑制癌细胞的侵入及转移。在神经胶质瘤细胞，大黄素通过抑制粘着斑激酶(FAK)、ERKI/2、Akt/PKB的活化，有效抑制透明质酸(HA)诱导的MMP分泌及癌细胞入侵，且部分抑制AP-1及NF-kB的转录活性。
1.3.5对细胞凋亡的影响
大黄素可抑制DNA的合成及可以诱导细胞凋亡。最早发现大黄素对肿瘤细胞有诱导凋亡的作用是在人肾脏成纤文细胞中，可能是通过调节原癌基因c-myc的表达实现的。还有研究表明[18]，大黄索主要通过p53途径发挥抑制血管平滑肌细胞增殖作用。有文献报道，在小鼠系膜细胞中，大黄素也可以通过抑制p38MAPK通路抑制高糖诱导的增殖和纤文连接蛋白表达。三氧化二砷(As2O3)可以诱导肿瘤细胞凋亡。还有研究表明，大黄素可以提高肿瘤细胞对As2O3，的敏感性，其机制尚不明确。大黄素可能通过细胞bcl-2/bax比值的降低及CPP32的活化参与凋亡诱导抑制U937细胞增殖。在缺乏氧环境下，大黄素联合放疗能有效下调HIF-1α和DNA双链断裂修复基因(KU70/KU80)mRNA的表达水平，能增加鼻咽癌CNE-l细胞对放射的敏感性[19]。
但是最近也有文献报道，大黄素可有效降低大鼠移植肝的急性排斥反应指数和减少肝细胞凋亡，即可有效抑制移植肝术后的排斥反应，表现出免疫抑制活性，且效果和C8A相当。有实验表明，大黄素能通过抑制TGF-β1/ILK信号通路蛋白而抑制IL-lβ诱导的大鼠肾小管上皮细胞-肌成纤文细胞分化。大黄素除通过抑制TGF-B1表达而抑制ILK表达以外，还可能直接抑制ILK表达或通过抑制其激活依赖酶P13K等间接的途径抑制ILK表达，从而抑制肾小管上皮细胞转分化。最近也有报道，大黄素明显抑制TNF-α和PDGF诱导的人动脉平滑肌细胞(HASMC)增殖,呈剂量依赖性，而且可诱导TNF-α仅处理过的HASMC凋亡。
1.4大黄素衍生物研究进展
1999年Kintsurashvili等以胺、甲醛、乙酸和大黄素发生Mannich反应，较高收率一步合成2位胺和4位胺取代生物。
2008年Park等以NaI或Na[123I]与大黄较高收率合成了2位碘取代的大黄素衍生物 (图4.1)，含放射性碘同位素的化合物纯度达97％，并测定其对两种人乳腺癌细胞的抑制活性。
图4.1大黄素衍生物的合成
2004年Teich采用了一锅法，以大黄素、苯基碘二乙酸酯及一系列合适的胺为原料，在大黄素的4位引入了一系列含氮脂肪链、含氮杂环，同时合成了一类3位和4位参与成环的嗯唑或吡嗪衍生物 (图4.2)。在所合成的大黄素衍生物中，部分化合物显示出了对小鼠的肿瘤肝细胞具有很强的细胞活性，而且对正常的肝细胞没有细胞活性，有希望能成为一种新的抗肿瘤药物。
图4.2 嗯唑或吡嗪衍生物
总结前人的研究工作，我们发现了：(1)大黄素的化学合成方法比较多，但缺乏适合工业化生产的工艺路线；(2)大黄素的化学修饰部位主要是3位羟基、6位甲基，但最近几年对其他位点的化学修饰研究越来越多；(3)在大黄素的三环共平面结构中引入1个或2个带正电荷的侧链(主要是含氮侧链)，将提高其细胞的活性；(4)1位或者8位羟基的存在能够增大化合物的平面性，从而能更好地插入DNA碱基对中，发挥更高的抗癌活性．总之对大黄素进行化学修饰后，所得到的衍生物往往比母体大黄素具有更好的抗肿瘤活性。因此，以大黄素及其类似物为母体，对其结构进行修饰和衍生，可以得到多种特殊结构、具有特殊生理和药理活性的化合物，它将会在医药、农药以及其它领域发挥更大的作用。
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