苯并噻唑的合成研究+文献综述(5)
1.5.1 ROCK及ROCK抑制剂与疾病
由于ROCK对细胞骨架活动的调节如此重要,ROCK的高表达和ROCK的过度激活均可导致疾病,因而参与了多种疾病的病理过程。目前尚未发现ROCK低表达或活性不足所导致的疾病。
⑴ 心血管疾病
ROCK抑制剂Y227632、法苏地尔、羟基法苏地尔能减轻心肌缺血/再灌注损伤, 对抗高血压等；ROCK也参与了男性性活动的神经血管反应, ROCK抑制剂能改善男性功能障碍。
⑵ 神经系统疾病
在脊髓损伤、阿尔茨海默病、神经炎症脊髓脱鞘等中枢神经疾病、中风和兴奋性毒性等疾病均存在ROCK表达上调现象,而使用ROCK抑制剂能够促进神经突起生长,促进损伤后神经功能恢复。ROCK抑制剂也能减轻某些神经性疼痛。
⑶ 纤文化疾病
Rho A-ROCK信号途径参与许多纤文化、硬化性疾病。如ROCK抑制剂能抑制肝脏、肺、肾脏纤文化。
⑷ 肿瘤
肿瘤的浸润和转移依赖ROCK的激活, ROCK抑制剂能抑制肿瘤转移。
1.5.2 ROCK抑制剂与临床
在已经开发的ROCK抑制剂中，法苏地尔已经上市多年，因此，在药物安全性和药代动力学方面已获得了较多的资料。法苏地尔早在ROCK发现以前就被日本学者发现，具有较强的平滑肌松弛作用，对肌球蛋白轻链激酶(MLCK)具有抑制作用。虽然对MLCK的抑制作用能够在一定程度上解释其生物学效应，但直到ROCK发现以后，它的作用机制才被真正阐明。
法苏地尔最初以治疗蛛网膜下隙出血药物在日本上市,临床实践表明人体对此药有较好的反应性。法苏地尔对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。此药口服吸收有效,半衰期很短,在体内很快转化为羟基法苏地尔。法苏地尔和羟基法苏地尔的脑穿透能力较低,因此将它们做成脂质体制剂经鞘内注射可以增加脑内的血药浓度,以减少不良反应,增加疗效。
1.5.3 ROCK抑制剂研究展望
理论上说,由于ROCK的分布广泛,底物繁多,抑制不同组织细胞中的ROCK产生相应的生理功能也会很多,那么ROCK抑制剂潜在的不良反应也是可以想象的。值得注意的是, 现在已开发的ROCK抑制剂都是针对ROCK ATP结合位点的,由于ROCK与其他蛋白激酶的高度同源性,因此对ROCK的选择性有限是可以理解的,这也不可避免地会带来新的不良反应。增加ROCK抑制剂的特异组织亲和力,改善ROCK抑制剂的药代动力学行为有望能克服此类问题。
目前开发的小分子ROCK抑制剂除法苏地尔已经上市外,尚未见新的此类ROCK抑制剂上市。根据ROCK的结构信息和其参与的信号通路,以下途径有望成为ROCK抑制剂开发的新方向: 1)为了增强ROCK作用的特异性,开发以多肽或多肽类似物为导向的ROCK抑制剂可能是以后开发的新思路之一; 2)抑制Rho蛋白激活ROCK也是值得探索的策略,其他作用于Rho A2ROCK2MLC信号通路的化合物也能产生类似ROCK抑制剂的作用; 3 )ROCK的CRD 是ROCK定向转位的功能区,阻碍ROCK转位能阻止某些底物磷酸化,因而也可能是开发ROCK抑制剂的新策略。
1.6 近年来抗肿瘤类药物用药金额的发展趋势
2008年，全国抗肿瘤药物销售额达到58.45亿元，比2007年猛增67%，而2003～2008年，抗肿瘤药的年均复合增长率亦达到42.7%，抗肿瘤药物成为国内医院用药增速最快的类别。
根据卫生部肿瘤防治办公室提供的相关数据，恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。数据称，我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升，肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。
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