辛伐他汀的含氟修饰物研究(2)
人类对降血脂药在不停的探索，第一阶段：50年代的烟酸和普罗布考；第二阶段：胆汁酸吸附剂；第三阶段：贝特类药物。后来人们逐渐认识到HMG-CoA 还原酶是胆固醇生物合成途径中的限速酶，此还原酶活性的改变就会影响体内胆固醇的合成。
第一个成功上市的HMG-CoA 还原酶抑制剂的药物为美国默克尔公司研发的洛伐他汀，随后上市的是以洛伐他汀为原料的半合成药物辛伐他汀，目前已有多种他汀类药物上市[4]。
1.2 他汀类药物
1.2.1他汀药物简介
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物品种分类：
（1）洛伐他汀---微生物发酵产生的第一代他汀类药物（由美国Merck公司开发）；
（2） 辛伐他汀---由洛伐他汀经过结构修饰半合成而来的第二代他汀类药物（由美国Merck公司开发）；
（3）普伐他汀---由美伐他汀经微生物发酵得到结构修饰的第二代他汀类药物（由百时美施贵宝公司开发）；
（4）氟伐他汀，阿托伐他汀，西伐他汀---经化学全合成的第三代他汀类药物（分别由瑞士诺华公司，美国辉瑞公司，德国拜耳公司开发）；
（5） 苏洛伐他汀，尼伐他汀等---经化学全合成到的刚上市或正在研究中的最新一代他汀类药物（分别由英国Astrazeneca 公司，日本日产化学公司研制）；
他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
1.2.2 他汀药物意义
20多年来，他汀（Statins）类药物的应用是心血管药理和临床研究的一个突破。它是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，不仅可以抑制体内胆固醇的合成，有效降低血清和细胞内的胆固醇的水平，成为当前降低胆固醇，防治动脉粥样硬化，预防急性冠脉综合症（ACS），成为心肌梗塞和脑卒中的首选药物和基石。它还可以降低甲羟戊酸（Mevolonate）和类异戊二酰（Isoprenoids）的生成，调节小GTPase活性，增加血管内皮衍化因子（EDRF/NO）的生成和表达，调节内皮祖细胞，保护和修复血管内皮，产生各种心血管保护作用和多种细胞生物效应，即所谓他汀类药物的多效性（Pleiotropic Effect）。这不仅加强了他汀类降LDL的心血管防治作用，并具有稳定和逆转斑块的效应。此外他汀类药物还有非降脂方面的作用：a促进新骨生成，用于辅助治疗骨质疏松；b对顽固性风湿关节炎有抗炎作用；c有降低脂蛋白的作用；d抗病毒作用。现在还开始广泛试用於防治肿瘤、老年痴呆、糖尿病、抗衰老、抗感染、骨质疏松、多发硬化等多种疾病，成为继阿司匹林以后的又一个药物明星，又一个神奇的药物[6]。
1.2.3 辛伐他汀简介 辛伐他汀的结构式：
化学名：2,2-二甲基丁酸-1,2,3,7,8a-吹冰氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代 -2H-吡喃-2-基)-乙基]-1-奈乙酯，1S*-[1a,3a,7b,8b(2S*,4S*),8ab]
辛伐他汀(simvastatin)是由土曲霉菌酵解产物合成的降胆固醇药物，研究已证明，辛伐他汀能显著降低血清 T c与 LDL—C。辛伐他汀是一种 3一甲基 一羟基戊二酰辅酶 A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，能抑制肝脏 HMG—CoA还原酶，阻止内源性胆固醇的合成，还通过反馈调节增加LDL—C受体的合成，促进循环血浆中LDL—C的清除。因而能延缓或终止动脉硬化的病程，稳定并消退动脉粥样硬化斑块现象；抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行；改善受损的动脉内皮，使血管内皮的依赖性舒张功能得到改善，内皮功能通透性降低，改善心肌灌注；还可以抑制动脉粥样硬化斑块的炎症反应，降低单核细胞与内皮细胞的粘附性，降低炎性细胞的数量和活性；能够抑制低密度酯蛋白的氧化、修饰，促进缺血心肌细胞的功能恢复。美国默沙东公司生产的辛伐他汀片(商品 名：舒降之)自1988年上市后，已在国内外广泛应用，受到临床好评。杭州默沙东制药有限公司已从合资的外方美国默沙东公司进口辛伐他汀原料，在国内生产制剂[7]。
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