辛伐他汀的含氟修饰物研究(3)
1.2.4 辛伐他汀发展历史
辛伐他汀的发展与洛伐他汀的研究与发展紧密相关。在五十年代初，默克药厂的生物化学家杰西•哈弗（Jesse Huff）与他的同事们在开始研究生物合成胆固醇。1956年，卡尔•福克斯（Karl Folkers）和卡尔•霍夫曼（Carl Hoffman）以及其他默克公司的研究人员在酵母提取物中分离出了甲瓦龙酸（又名“甲羟戊酸”）；随后哈弗和他的助手证实，甲瓦龙酸是胆固醇生物合成的中间产物。1959年，马克斯普朗克研究所的研究人员发现了在体内胆固醇合成中起到了重要作用的物质——羟甲戊二酰辅酶A还原酶。这项发现促使世界各地的科学家们开始寻找一种有效抑制这种酶的抑制剂。在1976年，日本生物化学家远藤章第一次从桔青霉菌（Penicillium citrinum）中分离出了一种抑制剂（Compactin，ML-236B）。1979年，霍夫曼和他的同事从土曲霉中分离出洛伐他汀。在开发与研究洛伐他汀的过程中，默克公司的研究员从土曲霉的发酵产物中得到一个更有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，并命名定为MK-733，这便是后来的辛伐他汀。
1.2.5辛伐他汀临床应用
(1)辛伐他汀有五大临床用途：①降解血脂(以甘油三酯为主)，治疗高脂血症 ；②提高治疗冠心病的效果 ，改善其预后；③提高治疗脑血管病的效果 ，改善其预后 ；④对糖尿病合并高脂血症有明显的治疗作用和改善预后作用；⑤治疗颈总动脉粥样硬化并斑块形成 ，应作为常规用药[10]。
(2)辛伐他汀能够治疗和预防颈动脉粥样硬化，因而可以有效地防治缺血性脑血管病。其作用机制主要是通过降低血清胆固醇，预防心脑血管疾病；还可以通过改善血管内皮功能、抗炎、抑制细胞增殖和抗血栓形成等途径来协调作用[11]。辛伐他汀合并小剂量阿司匹林防治缺血性脑血管病的临床观察发现，联合使用明显减少了卒中复发率，病死率也有所下降。对关于辛伐他汀预防缺血性脑卒中复发的疗效观察中发现，辛伐他汀可有效地预防缺血性脑卒中的复发。
(3)辛伐他汀具有调脂及抗动脉粥样硬化的作用，可以减轻或消除短暂性脑缺血发作患者的颈动脉粥样硬化斑块，降低缺血性脑血管病的发生率，显示了其在缺血性脑血管病二级预防中的应用前景。另外，短暂性脑缺血发作患者颈动脉粥样硬化斑块在6个月治疗终点时明显减轻或消失，所以辛伐他汀还有降脂以外的其他作用。对辛伐他汀改善脑动脉血流动力学的临床研究表明，辛伐他汀治疗老年高胆固醇血症，可通过降低血管阻力增加血流量来改善血管供血状态[14]。
1.2.6辛伐他汀构效关系
辛伐他汀的结构可分为3个部分：Ⅰ部分为与酶的底物HMG-CoA 中HMG 结构类似的β,δ-二羟基戊酸结构；Ⅱ部分为疏水结合的重要基团；Ⅲ部分为上述二者之间的连接部分。
Ⅰ部分：①β,δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β,δ-二羟基戊酸形式而产生活性,但活性相对较低。②β,δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R 构型是活性所必需的。若构型发生改变，则活性急剧降低。
Ⅱ部分：①为疏水结合的重要集团，有一定的平面要求，脱氢萘环可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。这些芳环合适位置上引入取代基可以具有适合与酶结合的亲酯性，大小和形状，芳环上邻位有对氟苯基或异戊基取代，具有最合适与酶作用的亲脂性和空间排列，芳环与对氟苯基不共面最好。②在憎水性的刚性平面结构上的β,δ-二羟基酸链的邻位为甲基则活性增强，此部分另一个取代基为羟基可增强亲水性，侧链酯的立体化学对活性没有影响。
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