辛伐他汀的含氟修饰物研究(4)
Ⅲ部分：①中间连接碳桥的最佳长度为两个碳原子的长度，若改变两个碳原子的距离活性减弱或消失。②为乙烯基时,Ⅰ部分和Ⅱ部分需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降[17]。
1.2.7辛伐他汀缺陷
(1)一般不良反应
他汀类常见的副反应主要表现为胃肠道不适、白内障形成、失眠、认知功能障碍、眩晕、视觉模糊、头痛、皮疹等。但也有些研究表明他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应没有因果关系[8]。
(2)较严重的不良反应
用药病人的肝脏毒性主要表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨摹转移酶(Asr)升高、不同他汀类药物引起转氨酶升高的比例相似，只有很少一部分病人的转氪酶指标超过正常上限(ULN)3倍，较常发生于用药最初的3个月内，并且通过具有剂量的依赣性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。
(3)少见的不良反应 ①他汀类药物可引起阳痿L1引。②血栓性血小板减少性紫癜。某43岁男性高胆同醇血症病人，口服辛伐他汀10mg，每日2次，第2次服用后，面部、胸部、肢端就会出现弥漫性淤斑，经过检查后发现血小板含量较少。所以辛伐他汀与双香豆素类抗凝药物合用时，应及时调整抗凝药剂量。③精神抑郁。4例女性高脂血症病人．每晚服用普伐他汀10 mg，治疗12周时出现精神抑郁症状，其中1例因伴有高血压而加服依那普利治疗，精神抑郁明显加重，产生自杀念头，停用普伐他汀8周后，在未用抗抑郁药的情况下，用药10周后症状改善[9]。
1.3 氟化学
1.3.1 氟化学简介
氟作为电负性最高的元素，将其引入到有机分子中，可改变母体化合物的物理、化学及生物生理性能，从而赋予含氟有机化合物独特的性质。随着有机氟化学的理论，反应方法学的发展以及科学技术的发展日新月异，人们对氟原子的化学以及物理性质的认识不断深入发展。20世纪50年代末，以5-氟尿嘧啶为代表的 高生理活性的核酸拮抗剂的合成更是含氟杂环化合物发展的里程碑，它为含氟杂环化合物的合成以及研究奠定了基础。近几年含氟化合物在农药，医药的性能上与相应不含氟的化合物相比具有如下特点：用量少，药效高，稳定性好，良好的脂溶性易被生物体吸收，因此含氟药物大量涌现[15]。据统计，商业化的含氟药物占所有药物的比例已从1970年的2%提高至目前的18%，特别值得指出的是目前含氟农用化学品的比例已高达28%以上。在医药化学领域，向有机分子中引入氟原子是开发新的抗癌药物、抗肿瘤药物、抗病毒试剂、消炎药物、中枢神经系统药物等的重要方向；在现代农作物保护方面，含氟农用化学品已广泛用作除草剂、杀虫剂以及杀菌剂等[19]。
1.3.2 有机氟化物在药物化学中的应用
氟在自然界中以纯19F同位素形式存在，化合状态的氟占地壳组成的0.078%，较氯和溴含量丰富。氟在自然界中最主要的存在形式是萤石（CAF2，又名氟石）和冰晶石（Na3AlF6）；另外一大类含有少量氟的矿石有贪氟酸盐、硫氟酸盐、磷氟酸盐及铌氟酸盐，许多方解石和霰石也含有少量化合状态的氟。大部分天然水中均有微量的氟，并在某些情况下其含量比较高。在动植物体中也含有微量化合状态的氟。目前天然含氟化合物的数量很少，将氟引入化合物成为目前有机合成的重点。
有机氟化物应用于制药领域是由其特殊的生理活性决定的。由于氟原子和氢原子的原子半径相近，大小相似，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子立体构型的显著变化。但是，由于氟原子具有很大的电负性，当氟原子取代氢原子后，往往会使原来分子的电子性质发生很大的改变。氟原子的半径与氢原子、羟基的半径相当(RF=1.35×10-10 m，RH=1.2×10-10 m，ROH=1.40×10-10 m)，当分子中的氢原子或羟基被氟原子代替后,整个分子体积比和立体构型变化不是很大，因此含氟的有机化合物就不会被生物体内的酶受体所识别，从而代替非氟母体进入生物体参与代谢过程，也即产生了“伪拟效应”。氟原子具有最高的电负性，它形成的共价键带有很强的极性。有机分子中引入氟原子或含氟基团后，物理性质和化学性质都会变化，因此药物母体分子中引入氟原子后，可以增强其亲脂性，使得含氟化合物在生物体内对膜、组织的穿透能力增强，提高了其在生物体内的吸收和传输速度。通过提高生物利用度，往往会导致药物使用剂量的大大降低。此外碳-氟键的高键能(C-F:483 KJ/mol)使得碳骨架硬度增加，从而降低整个分子的可极化度，通常可增强分子的亲脂性。这就使得氟很难以离子或自由基的形式离去，在生理活性方面会造成对代谢途径的抑制作用。正是因为许多含氟药物在性能上具有用量少、毒性低及药效高等特点，使其在医药领域应用日益普遍，尽管它价格昂贵，但可以从其用量少、性能高的优势中得到弥补，尤其是近年来人们发现其对环境的影响也较小，从而推动了含氟化合物在医药和农药领域的深入研究和广泛应用[16]。
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