新型双噁唑烷酮类化合物的设计与合成(3)
耐药性的产生，使患者不能得到有效的治疗，延长了患病时间，增加了患者死亡的危险性，使流行病发生的时间更长，是其他人感染的危险性增大，使抗感染的费用急剧增加。对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100倍，如美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因耐药金葡菌所致感染每年要多花费1．22亿美元，院内感染每年要多花费45亿元。不是危言耸听，也许有一天，医生面对一些由普通细菌感染引起的炎症，例如肺炎、肠炎、结核等亦将束手无策。总之，细菌耐药性已成为全球性的问题，突出表现在耐药额速度越来越快，耐药的程度越来越重，耐药的微生物越来越多，耐药的频率越来越高，耐药造成的后果越来越棘手，耐药造成的负担越来越不堪承受。
细菌的耐药与抗微生物药物间的斗争将永无穷期，新兴感染和再感染已成为人类健康的最严重疾病，人类将面对这一严峻的挑战，只有不断地研发新药、制定管理法规、采取限用措施，以及不断提高用药水平，才能在这场斗争中取得胜利。开发新的抗菌药才能抵御细菌的侵害是当前国际国内医药界认真研究的重要课题。因此，探索新的抗耐药的革兰阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。
1.2 噁唑烷酮
1.2.1 噁唑烷酮类抗菌药概述
20世纪90年代，随着革兰氏阳性菌交叉耐药性的出现，医药研究者面临着前所未有的挑战。问题的不断出现激发了人们对具有全新抑菌、杀菌作用机制的新型抗菌化合物研究的兴趣。明显地，新型抗菌药的研究和发展成为一种迫切需要。噁唑烷酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂，具有全新的作用机制，主要通过抑制细菌蛋白的早期阶段。
噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌药物，其对革兰氏阳性菌的抗菌谱非常广，对耐甲氧西林葡球菌和耐万古霉素的葡萄球菌耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌均有抗菌活性[4]。其作用机制是抑制mRNA与核糖体的结合，其作用位点在50S核糖体亚基，阻止50S与30S亚基形成70S核糖体，该作用和以往抑制蛋白质合成的抗生素作用部位不同，主要是通过抑制细菌蛋白质合成的起始复合物形成而发挥抗菌作用，故与其他抗菌药物无交叉耐药现象。 噁唑烷酮类化合物作为一类新型的抗菌剂，越来越受到科学家们的重视。作为这类新药的代表，利奈唑酮(Linezolid)是通过与核蛋白体50S亚单位结合，阻断细菌蛋白的合成所需的起始复合物(Initiation complex)的形式，从而发挥抗菌作用的，故与其他抗菌药物无交叉耐药现象。利奈唑酮作为噁唑烷酮类抗菌药的典型代表，2000年，通过了FDA的批准，成功在美国上市，其在临床革兰氏阳性菌感染的治疗中显露出一定的优势，尤其是对耐药菌的疗效，已成为其一大亮点。对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好，也可用于外科感染性疾病的治疗。噁唑环由于同时含有N，O原子，易于与化合物形成氢键，与金属离子发生配位，发生多种非共价键相互作用, 表现出某些特殊的性能, 在医药，农药，材料及有机合成领域显示出极大的应用潜力和开发价值。
自从1978年美国Upjohn公司报道了S-6123对细菌和真菌有活性后，又发现DUPl05和DUP72对金葡菌等革兰氏阳性菌有活性。Upjohn的研究者们在1995年合成了U-100592与利奈唑酮U-100766，两者对革兰氏阳性菌具有和万古霉素相似的抗菌活性。
图1-1 几类噁唑烷酮类的结构
1.2.2 2-噁唑烷酮化合物
2-噁唑烷酮化合物是一类含有羰基及N，O杂原子的杂环化合物。2-噁唑烷酮化合物在药物化学领域具有非常重要的应用，广泛应用于抗菌、抗病毒等各种重要药物及其中间体。2-噁唑烷酮化合物还在不对称合成上具有广泛的应用，是不对称诱导合成中的重要辅基。
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