1,4-二氢吡啶类化合物的合成研究(2)
1. 硝苯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂最为突出的代表，它被称为第一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其主要的药理作用如下：（1）降低血压：通过阻滞钙离子内流，降低血管平滑肌细胞中的钙离子浓度，较小血管平滑肌的张力，以使外周血管扩张，从而达到降低血压的效果。（2）抗心绞痛：硝苯地平可以舒张冠状动脉，因此有抗心绞痛的作用，对变异型的心绞痛其疗效尤为显著。硝苯地平可以扩张外周动脉，减小左心室后负荷，能够降低心肌的耗氧量。同时，它能扩张冠状动脉，增大冠状动脉血流，并且能够抑制自发的或由麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，降低左心室壁的张力，减小左心室的前负荷，有利于心内膜下冠状动脉的灌注。（3）扩张血管：硝苯地平对舒张外周血管平滑肌和冠状动脉的作用十分强，它对血管的作用比对心脏的作用强了足足10倍。（4）对心脏的作用：硝苯地平对房室结和窦房结的抑制作用相对较弱，经常被其反射性交感神经兴奋作用所掩盖，故导致心率不变或加快。当心肌缺血或再灌注时，硝苯地平还能够降低心肌细胞内钙离子超载导致的心肌损害，对心功能的恢复有十分良好的作用。硝苯地平还可以抑制心肌缺血时儿茶酚胺升高所诱发的血小板聚集，有利于保持冠状动脉畅通。（5）抗动脉粥样硬化：通过动物实验所证实，硝苯地平可以明显减轻和减慢小型猪和恒河猴的动脉粥硬化。临床试验同时也证明了硝苯地平能够减轻或抑制动脉粥样硬化。
2.第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂也不断被研究出来并且被大量应用，如尼卡地平(Nicardipine)、非洛地平 (Felodipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼群地平(Nitrendipine)、伊拉地平(Isradipine)、尼索地平(Nisoldipine)等。尼群地平和尼卡地平与硝苯地平的结构十分相似，尼卡地平能够抑制血管平滑肌细胞与心肌的钙离子内流，从而引起冠状动脉及外周血管扩张和负性肌力作用。冠状动脉扩张可以使其具有抗心绞痛的作用；除此之外，尼卡地平还具有扩张脑血管的作用，它能够抑制环磷酸腺苷磷酸二酯酶，而达到扩张血管平滑肌的目的。
3.第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，如西尼地平(Cilnidipine)、氨氯地平(Amlodipine)、拉西地平 (Lacidipine)，它们与前两代二氢吡啶类药物相比具有明显的改善。以拉西地平为例，对它的药理活性的优点有如下简要说明：（1）拉西地平与硝苯地平的化学结构较相似，其扩张外周动脉的作用比尼群地平，硝苯地平和氨氯地平更加强。（2）拉西地平对血管有高度的选择性，在高于血管扩张浓度100倍时，会出现心脏负性肌力作用。（3）拉西地平的脂溶性很高，作用时间较长，对房室结和窦房结无明显的影响。
1.1.2 1,4-二氢吡啶类化合物的合成发展及其意义[2]
1,4-二氢吡啶类化合物是医药和生物方面极其重要的一类化合物，其中最为重要的是在临床上作为钙拮抗剂的广泛应用，其机制为在通道水平上选择性的阻滞钙离子通过细胞膜上的钙离子通道进入细胞中，减少细胞中钙离子的浓度，从而致使血管平滑肌舒张，血管随之扩张，临床上主要用于心血管疾病。最早用于治疗的1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂是由Vater和Bossert于1971年研制出的硝基地平，这种药于1975年上市，用于高血压，心绞痛等心血管疾病。
自从硝基地平被作为治疗心绞痛，高血压的药物上市以后，引起了各国研究组织的广泛研究，全世界上市该类药物共30多种，其临床应用也不断加强，不仅用于治疗心律失常，心绞痛，高血压，动脉粥样硬化，局部缺血，充血性心衰等心脑血管疾病，还可以被用于治疗雷诺氏病，肠胃疾病以及作为治疗癫痫病和肺动脉高血压的辅助药物。
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