苯并噻唑类ROCK抑制剂的合成工艺研究(2)
3.2 化合物6即6-溴 - 苯并噻唑-2-羧酸乙酯的表征。 25
3.3 SR6494 即N-（2-（二甲基氨基）乙基）-N-（3-甲氧基苄基）-6-（1H-吡唑-4-基）苯并噻唑-2-甲酰胺的表征 25
4 结论 26
致谢 27
参考文献 28
附图 29
1绪论
1.1 SR6494的研究背景
目前，ROCK已成为研究心脑血管疾病、高原水肿、糖尿病、肿瘤、神经系统等疾病药物治疗的重要靶点。国外一些药物公司报道了一系列自主知识产权的ATP竞争的ROCK小分子抑制剂,如Y-27632、H-1152P1e 、Y-39983、HA1077、GSK269962A、dihydropyridone indazole amide, dihydropyrimidine, azaindole等。，许多ROCK抑制剂已经报道。先前有报道过尿素类ROCK抑制剂，其表现出优异的酶和细胞效力，高选择性，良好的水溶性，良好的猪角膜渗透，适当DMPK属性和显著降低大鼠的眼睛眼压的效果。
目前，在科技部“863’重大专项、自然科学基金、卫生公益性行业研究专项、“973”计划等支持下，从分子生物学、信息学、药理学等方面对ROCK进行临床前的基础研究,已建立了酶水平和细胞水平活性筛选模型、通过高通量筛选获得了几个IC50为微摩级别活性的化合物3b、开展了分子对接和3D-QSAR研究、研究ROCK基因在冠心病发病过程中的作用等。但是当下国内还没有一个单位开发具有自主知识产权的ROCK小分子抑制剂。面对巨大的市场应用前景，开发具有自主知识产权的高ROCK小分子抑制剂显得尤为重要和紧迫。
SR6494，一个有前途的治疗青光眼的ROCK抑制剂，表现出优异的生化和细胞的效力（IC50 =分别为0.4 nm和6 nm，）和100倍以上的ROCK/ PKA的选择性。它具有优秀酶水平和细胞水平活性，好的酶选择性，优秀的水溶性，合适的药代动力学性质，良好的猪眼角膜渗透能力; 药理学研究表明它能增加猪眼房水外流和抑制猪眼小梁网肌浆球蛋白轻链磷酸化作用；能降低老鼠眼内压。
1.2 ROCK介绍
Rho激酶( Rho associated kinase，ROCK)，是参与细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象的重要酶。ROCK是Rho G蛋白的效应器，在细胞功能中扮演着重要的角色，如：细胞收缩、细胞移植、细胞生长、神经元结构和细胞质分裂。ROCK通过磷酸化一系列下游目标来表达其生物活性。ROCK在许多信号通道中扮演着一部分角色，如自身免疫性疾病和炎症。ROCK激活细胞核转录因子，是导致肿瘤坏死因子和其他类细胞因子产生的重要因素。ROCK抑制剂可有效抑制细胞核转录因子从巨噬细胞中分泌出来。
自 1996年以来，已发现的 ROCK分为ROCK I ( ROCK )和 ROCK II ( ROCK)。前者主要存在于非神经组织如心脏、肺、骨胳肌等细胞；后者主要存在于中枢神经系统，如海马锥体神经元、大脑皮质、小脑浦肯野细胞等。ROCK I和ROCK II属于丝/苏氨酸蛋白激酶。完整的ROCK I 和ROCK II 约含有1300个氨基酸，分子质量在160 kD左右，蛋白质的一级结构有65 %的同源性，自 N端依次含有激酶催化结构域( kinase domain/catalyticdomain，CD )、Rho蛋白结合结构域(R ho- binding domain，RBD )、P H结构域( pleckstrin- homology domain )和半胱氨酸富集结构域 ( cysteine- rich repeat domain，CRD )，其中催化结构域的同源性高达 92 %。小G 蛋白是G 蛋白的一种，因相对分子质量只有20 00030 000而得名。法苏地尔和Y-27632是最早发现的小分子 ROCK抑制剂，因为其松弛平滑肌的作用不能完全用经典的钙拮抗来解释，最初曾把它们的作用归结为细胞内钙拮抗剂。由于蛋白激酶 A TP 结合位点区域氨基酸序列有高度的同源性，开发选择性很高的ROCK抑制剂不是一件容易的事。对ROCK亚型抑制作用的研究报道只有Y227632和Y230141，两者对ROCK I和ROCK II的抑制作用几乎没有区别。
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