自由基过程的三氟甲基化反应探索(3)
图1.1 三氟甲基的药物和农药分子
1.1.4 三氟甲基引入方法
1.1.4.1 自由基三氟甲基化反应
三氟甲基自由基可以利用加成、取代等方式实现多种官能团的三氟甲基化。通过电子顺磁共振谱（ESR）、红外分析（IR）和微波检测（MW）等手段分析以及分子轨道理论计算发现甲基自由基呈现为平面正三角形结构，并随着氟原子取代个数的增加，构型越来越偏离平面结构，最终趋向于三角锥形[5]，这是由于氟的孤对电子占据的轨道与自由基碳的单电子占据p轨道之间存在着相互排斥作用，当偏离平面结构的程度越大时则排斥越小，直到趋于稳定的三角锥形为止。另一方面，三角锥结构中由于碳氟键的σ*反键轨道与碳的p轨道的相互作用使氟原子上的电子云密度增加。当三氟甲基自由基呈现为三角锥结构时，加强了这种P-σ*轨道相互作用力，从而使得体系能量趋于稳定。
图1.2 三氟甲基自由基结构
1948年，三氟甲基自由基第一次被报道出来，Haszeldine课题组发现三氟碘甲烷被光催化或者在加热的条件下都可均裂产生三氟甲基自由基，再者和乙烯反应再碘化生成了三氟碘甲烷。自由基产生的方式有很多，拓展的空间也很大如电化学、光化学、热及化学反应等途径都可以产生自由基，根据（•CF3）的来源不同，大体分为以下几种方法[6]:
图1.3 CF3自由基的来源
2013年,David A.Nicewicz课题组报道了三氟甲基亚磺酸钠（CF3SO2Na）和烯烃反应，通过加成机理生成了相应的三氟甲基化产物。该反应底物适用于苯乙烯衍生物和各种脂肪族烯烃，具有很好的区域选择性[7]。
图1.4 三氟甲基亚磺酸钠和烯烃反应体系
1.1.4.2 亲电三氟甲基化反应
二十世纪初，第一次报道了这四种亲电三氟甲基化试剂的合成实验方法及应用,自此之后,各种亲电三氟甲基化试剂陆续出现在人们的视野中[8]。
图1.5 亲电三氟甲基化试剂
这几个亲电氟化试剂分子是相对比较稳定的,分子中的苯并环是很容易离去的基团，有利于反应的顺利进行。由该试剂参与的三氟甲基化反应是通过引发得到的三氟甲基自由基的亲电加成反应。
2011年,沈其龙课题组在铜盐的催化下利用Togni试剂与芳基硼酸反应,合成了一系列的三氟甲基芳烃衍生物并拓展了很多种类的底物[9]。
图1.6 Togni试剂与芳基硼酸反应体系
Muralidharan等利用亚硝酸钠与5-(三氟甲基)二苯并噻吩四氟硼酸盐反应12h，温度控制在80℃。用二甲亚砜溶解后反应生成产率大约是90%的硝基三氟甲烷[10]。
图1.7 亚硝酸钠与5-(三氟甲基)二苯并噻吩四氟硼酸盐反应体系
1.1.4.3 亲核三氟甲基化反应
通过CF3ˉ进攻碳正离子的亲核反应来实现将三氟甲基引入到化合物中。主要分为两种亲核三氟甲基化方法：一种方法是含羰基化合物被三氟甲基三甲基硅烷（Me3SiCF3）氧化的亲核加成反应；一种是基于三氟甲基铜（CuCF3）产生三氟甲基自由基对卤代苯的亲核取代反应。
1969年，Mcloughlin[11]总结了之前的研究工作，成功将三氟甲基铜（CuCF3）产成CF3负离子，再把其和碘代苯（C6H5I）发生亲核取代反应，该实验方法已经成为亲核机理下的三氟甲基化反应的主要反应。三氟甲基铜对空气特别敏感，易与氧气发生氧化反应，溶于水后极易分解，所以反应要在氮气、氩气等惰性气体的保护下进行。