阿托伐他汀钙文献综述和参考文献(2)
2.3.2 阿托伐他汀的非降脂作用[16,17]
（1）抗骨质疏松作用
骨形态发生蛋白2（BMP2）在成骨细胞分化过程中起着非常关键的作用。BMP2是储存在骨内的骨诱导生长因子BMPs家族成员之一。人细胞中BMP2基因表达以及新骨生成可被HMG-CoA还原酶的代谢物甲羟戊酸所抑制。他汀类药物对HMG-CoA还原酶抑制剂作用，使HMG-CoA不能转变为甲羟戊酸，从而促使新骨生成。并伴有骨细胞中BMP2基因表达增加。他汀类药物促使BMP2表达的机制为：①抑制Rho和Rho激酶的活性，导致BMP2 表达上调。②通过增加游离的有活性的内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS）促进BMP2表达。③通过抑制HMG-CoA还原酶的活性促进表达。还原酶是胆固醇合成途径的限速酶，抑制其活性可阻遏下游的甲羟戊酸化途径，从而使小GTPases不具有负调节表达的活性。
他汀类药物抗骨质疏松还有其他可能的分子机制，如通过降低血清IL-6水平，抑制骨吸收；上调钙周期蛋白表达，提高成骨细胞增殖和碱性磷酸酶的合成。氟伐他汀能提高骨质疏松大鼠骨折愈合过程中血管内皮生长因子（VEGF）的水平。不是所有他汀类药物都能促进BMP2的上调。匹伐他汀不能诱导人骨肉瘤（HOS）细胞内BMP2的表达，原因是不能进入非肝细胞的成骨细胞。Majima T等研究表明[18]，高胆固醇血症患者经匹伐他汀治疗后碱性磷酸酶没有显著变化，而骨循环的特异性标志物血清1型胶原末端肽（NTx）显著降低，提示匹伐他汀很可能通过抑制骨的重吸收而不是刺激骨的形成对骨代谢产生有益的影响。
Hughes A等通过离体和在体实验比较疏水和亲水他汀类药物对破骨细胞功能的影响[17]。在体外实验中，对家兔的破骨细胞，亲水性最强的西立伐他汀对异戊烯化的抑制作用比疏水性最强的罗苏伐他汀强，体外抑制异戊烯化的强弱顺序为西立伐他汀>辛伐他汀>罗苏伐他汀>帕伐他汀。但在小鼠的卵巢切除所致的骨质疏松症模型中，他汀类药物治疗后未观察到骨形成增多，表明由于其抑制了破骨细胞介导的骨的吸收，而不是增加骨的形成，从而阻遏骨质疏松的进程。
（2）心血管保护作用
他汀类药物的心血管保护效应比其降脂作用的效果出现得早，而且与血清胆固醇的降低程度无明显相关。危险老人服用普伐他汀的前瞻研究（4S、HPS、PROSPER）等试验表明，他汀类药物可显著降低老年人心血管疾病所致的死亡和心血管意外，强化他汀降脂治疗可有效减少急性冠状动脉综合征（ACS）和冠心病高危患者的心血管事件。因此，他汀类药物可安全、有效地用于大部分80岁以下的人群。他汀类药物是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一级和二级预防的有效药物。
（3）抗肿瘤作用
目前认为，肿瘤细胞具有无限的增殖能力。他汀类药物抑制肿瘤细胞增殖, 促进其凋亡，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。他汀类药物除了具有降血脂作用外，其抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化或凋亡、抗侵袭作用及增强放疗效果方面的作用已经逐渐被国内外学者所认识。已证明降血脂剂量的他汀类药物能抑制不同肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，已发现在黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纤文肉瘤、成神经细胞瘤的动物模型中，他汀类药物能延迟肿瘤细胞生长和/或抑制其代谢。另一项研究显示[19]，他汀类药物能增强细胞因子和化疗药物的疗效。关于其抗肿瘤机制尚未完全阐释清楚，但是其干扰Ras/Rho家族三磷酸鸟苷酶功能、抑制特定细胞周期依赖蛋白酶的活性、激活细胞周期依赖蛋白酶抑制物，这些功能表明可能与其肿瘤抑制作用有关。
（4）预防痴呆
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