模型药物CA4文献综述和参考文献
图1 CA4化学结构式
CA4结构简单，能抑制微管聚合和有丝分裂，因此其活性较高，它也是秋水仙碱（Colchicine）对微管聚合作用的竞争抑制者。它的作用机制是针对肿瘤的血管表现出特异性靶向从而破坏已生成的肿瘤血管，致使肿瘤缺氧，直到肿瘤“饿死”。，所以说CA4确实是高效性药物能够由内到外彻底杀死癌细胞，然而现阶段化疗放疗无法达到这一水准，从而破坏核心部位的癌细胞。
组织学研究表明，在肿瘤血管生成药物的神经元微管损伤的抑制作用通常发生在最大耐受剂量的药物。微管结合药物和黄酮乙酸是二种药物在肿瘤低氧诱导因子血管生成，前者的药物研究的破坏。但是由于CA4的发展，必将掀起对与微管结合的抗癌药物的热潮。
为了使CA4更好的突破以下障碍[5]：（a）肿瘤血管关闭使得药物积累在肿瘤，无法到达血管内部破坏内皮细胞；（b）肿瘤血管关闭导致神经元低氧诱导因子超表达，从而使得肿瘤增强转移和诱导耐药性；（c）使药物快速从肿瘤组织清除而积累于正常组织，致使肿瘤组织的药物低分布和正常组织的非特异性积累。我们需要设计新的药物载体使得CA4更好的靶向于肿瘤血管。因此在设计新的药物载体之前需要对CA4模型药物进行处方前研究。论文网
2 外观性状
CA4类药物为白色或类白色结晶性粉末（如图2所示），没有臭，有引湿性。易溶于水，略溶于甲醇，极微溶于乙醇，在丙酮、乙腈、氯仿、乙醚、乙酸乙酯中几乎不溶。
图2 CA4药物
3 CA4作用机理
本品属于抗肿瘤血管破坏剂，使为肿瘤提供营养的血管遭到靶向阻断和破坏，从而进入内皮细胞并破坏其内部骨架，肿瘤的营养供应受阻，起到抗肿瘤作用。
到目前为止研究发现，CA4药物临床型磷酸盐（CA4P），肿瘤血管内皮细胞的血管瘤疾病的主要角色，由于没有足够的血液供应，肿瘤细胞在新生儿死亡原因，7.5 nmoll-1 CA4P的血浆浓度，可以破坏有丝分裂纺锤体，导致有丝分裂细胞周期阻滞在G2 / M期。CA4P能发挥抗血管生成作用，从而阻断新血管的集聚和重塑，它能够快速抑制血管内皮细胞的黏附，生成所需的血管内皮细胞钙黏蛋白/β-环连蛋白（VE-cadherin/β-catenin]）复合物的功能[10]，如图3所示。因为成熟细胞肌动蛋白骨架仍然有成熟，所以只在内皮细胞毒性CA4P，在成熟细胞无影响。另一项研究发现，CA4P介导肿瘤细胞死亡是细胞凋亡的特征，但与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）激活独立。诱导凋亡通常会需要更长的时间，而CA4P迅速消除，体内半衰期短，坏死的肿瘤细胞凋亡的主要因素是不受CA4P，如图4所示。
图3，4 CA4P的作用机理
4 药代动力学方面的特点
研究前药CA4磷酸酯二钠（CA4P）在大鼠体内生成CA4的药物动力学[11]。大鼠体内不同时间点的原药CA4的血药浓度是通过采用HPLC法测定iv 10、20 mg/kg CA4P得到的。药-时数据经DAS统计软件拟合处理。结果显示：两个剂量组的CA4在大鼠体内的过程均符合二室模型, t1 /2β分别为34.427 ±849、30.076±3.107 min；Vd分别为1.402±0.178、1.568±0.131 L/kg；Cl分别为0.061±0.003、0.058±0.003 L/min•kg，AUC0-t分别为13393±3.144、291.872±15.555 mg•min/L。
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