叶酸受体介导包覆冬凌草甲素脂质微气泡的构建及相关特性研究(4)
国内外关于叶酸受体介导的靶向治疗肿瘤方法的研究仍处于起步阶段，其中大部分都处于试验阶段或者应用尚不成熟，然而这种方法的机理在肿瘤的治疗中表现出了很好的临床应用前景。由于叶酸与叶酸受体具有很高的亲和性、并且其自身的稳定性较高、无需修饰便可较好的溶解于很多的有机物及无机盐，从而成为理想配体。通过叶酸受体与叶酸的特异性结合，从而能够定点投递药物，提高药物投递的效率及降低药物副作用等方面都有很好的应用前景，开发主动靶向性的药物制剂是改进抗肿瘤药物投递的趋势。
1.3 脂质体微泡研究进展
1.3.1 脂质体微泡及填充气的选择
将普通的脂质体的内部充入气体则得到脂质体微泡。挑选填充气的条件（物理常数）有以下几点：①形成气泡的大小；②密度；③溶解性；④分散度，同时还需要考虑气体的毒性[10]。充入的气体目前使用的最多的是氟碳类气体（最优选择是全氟丙烷和全氟丁烷），该类气体由于其扩散性低以及生物惰性得到了广泛的使用，然而对于氟碳类气体生物的降解性和环境的相容性一直没有明确的解释，导致其尚未得到公众认可，因此在实际应用中，这些人体完全可以接受的无害气体（如空气、氧气、氮气等）也是很好的选择[11]。
1.3.2 脂质体微泡制备方法
声振空化法、喷墨打印法、冷冻干燥法、吸附法、乳化法、机械振荡法、薄膜-水化法等
1.3.3 脂质体微泡应用
a) 超声造影剂
超声造影剂（Ultrasonic Contrast Agent，UCA）是目前脂质体微泡应用较多的领域，超声造影剂又称声学增强剂，如今超声造影剂已有3代。第一代超声造影剂是包裹空气的微泡（如Levovist、Albunex等），缺点是易破裂，因而临床应用受到限制。第二代超声造影剂是将第一代的气体（空气）换为惰性气体而形成的微泡（如FS069、Optision、Echogen和SonoVue等），采用的惰性气体即为氟碳气（如C3F8）。第三代超声造影剂是在第二代的基础上连接上一些具有识别作用的配体形成配体-脂质微泡复合体。这种复合体在到达特定器官（如癌变部位）后，在超声的作用下，微泡被破坏后释放附着物从而起到诊断或者治疗的作用[12]。
b) 药物载体
由于普通脂质体的靶向性较差，低剂量很难使病变部位的药物浓度达到治疗要求，脂质体微泡可作为一种非常高效的药物载体，在超声的作用下，使微泡在指定部位破裂，释放药物至靶组织。将脂质体微泡静脉注射后，其能够被一些毛细管通透性较高的部位摄取，如炎症组织、肿瘤等部位。表面活性剂（如PEG及其衍生物）能够使脂质体微泡得体内循环时间变长，从而提高其靶向性。安全高效，强靶向性和可控性使得脂质体微泡得到广泛关注，成为当前的研究热点之一。目前利用超声微泡治疗肿瘤已经取得了较为不错的进展，然而很多的研究尚处于细胞和动物阶段，关于其治疗肿瘤的成功的报道也较少，接下来需要解决一些问题才能使其进入临床使用[13]。这些问题包括：①包封率较低，这是由于超声微泡脂质体的制备过程较为复杂，需要找到合适的制备方法以获得较高的载药量，从而能够进入临床应用；②超声微泡在实验中出现了一些不良反应，须进一步确定其声学安全性，确定合适的应用参数（如声强等）；③稳定性，需要提高脂质体微泡的稳定性，并且需要合适的贮存方法。④靶向性，由于目前关于肿瘤形成的机制尚不清楚，影响了其靶向性。但随着相关科学的不断完善，以上问题的逐一解决，超声脂质体微泡作为药物载体将有十分良好的应用前景，目前已知紫杉醇脂质体通过了美国FDA的认证[14]。