苯并咪唑衍生物抑制丙型肝炎病毒NS5B的三维定量构效关系研究(4)
N-环己基取代的苯并咪唑类化合物对丙型肝炎病毒RNA聚合酶显示出很好的抑制作用，其IC50为0.017μmol/L，该化合物具有良好的药代动力学性质和较高的安全性和选择性，极有希望成为临床抗丙型肝炎病毒药物[15]。Beaulieu等[16]合成的苯并咪唑类化合物也对丙型肝炎病毒RNA聚合酶表现出较强抑制作用，该化合物也具有潜在的开发价值。2-位芳基取代的苯并咪唑类化合物对DNA修复聚合酶显示出较好的抑制活性，芳基对位取代的抑制作用强于芳基间位取代，抑制常数Ki在4.5～12nmol/L之间[17]。
1.3 主要研究内容
本课题主要研究的是苯并咪唑类衍生物中具有相同骨架的分子的三文定量构效关系。利用SYBYL-X软件，对已知训练集中的分子进行研究分析，以便预测出未知的测试集中的分子的生物活性[18]。具体包括以下内容：
1.3.1 分子结构的搭建与优化
将所要进行试验的53个化合物用ChemDraw，Chem3D软件画好结构，并保存为pdb格式文件，再用SYBYL-X软件打开，利用Tripos力场进行能量最小化计算来优化化合物结构，保存为SYBYL-X专用的mol2格式文件。分别建立由41个化合物组成的training(训练集）数据库和其他12个化合物组成的test（测试集）数据库。
1.3.2 分子的叠合
利用SYBYL-X软件提供的Align Database对训练集和测试集中化合物进行分子叠合，这是基于共同骨架的叠合，叠合完毕后将数据库表格刷新。
1.3.3 建立模型、回归分析以及模型分析
分别对训练集中的化合物进行CoMFA和CoMSIA计算，进行回归分析，根据交叉验证系数及相关系数的数值开始对化合物的构象进行调整、优化，直至交叉验证系数大于0.5，相关系数大于0.9。利用训练集所得模型对测试集进行预测活性计算，得到模型结果进行分析。
2 理论原理及计算方法
2.1定量构效关系背景
定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构(包括二文结构、三文结构)与其性质(如生物活性、毒性性质等)之间的定量关系，并通过我们建立的这些定量关系模型来预测新化合物的性质。同时，利用QSAR模型，还可以帮助我们理解决定化合物的性质的结构因素，指导后续的分子修饰。最早的构效关系的概念源于clam-brown方程，其假设为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示。最早提出的定量构效关系方法是hansch方程。hansch方程研究了分子的电性参数、立体参数和疏水参数对其性质的影响，并建立了这些参数与化合物的性质之间的定量关系模型。近年来，随着计算机技术的发展和应用，QSAR的研究提高到了一个新的水平，并同益成熟，其应用范围也在迅速扩大[19,20]，其研究对象包括化合物的性、毒性以及各种物理化学性质等，研究领域涉及化学、药物化学和环境科学等诸多学科。现在QSAR已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。
在科研活动中，QSAR方法是一种常用的工具。在分析化学中，QSAR用于色谱保留值的预测；在药物化学领域，QSAR通过研究生物活性和其结构的相关性来预测新化合物的活性，并以此为基础指导新药的设计；在环境科学中，QSAR主要用来预测化合物的各种性质，如毒性、水溶解度以及疏水性等等。QSAR模型的主要目的就是建立一定的理论模型，并对这一类物质的化学性质进行准确的预测，尤其适合那些测试过程非常复杂，需要耗费大量人力、物力进行测试的性质，以及一些不能获得可靠实验数据的性质。相信随着QSAR理论日趋成熟，以及量子化学、分子力学、计算机辅助药物设计、信息科学、分子生物学等学科的深入发展，QSAR研究目前所面临的各种局限性将得到逐步的解决，其应用前景将更为广泛。
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