苯并咪唑衍生物抑制丙型肝炎病毒NS5B的三维定量构效关系研究(5)
2.2 三文定量构效关系的研究方法
三文定量构效关系3D-QSAR是通过在三文空间上剖析系列化合物的结构因素，建立具有较高预测能力的药效团模型，映射受体部位（receptor mapping）的特征。在3D-QSAR研究中比较分子力场分析法(CoMFA)是最常用的方法，该方法的原理是，根据受体-配体（Fischer1894年提出的Lock-key Theory Law）非共价键的静电及立体相互作用与受体的生物活性密切相关。通过分析系列化合物CoMFA模型的静电场及立体场的分布特征，可获得受体生物活性的结构调控因素，从而指导药物分子设计或结构修饰。
3D-QSAR模型的研究建立在以下基础上：(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究3D-SAR的关键；(2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力、疏水作用、氢键、范德华引力等。由于3D-QSAR直接反映药物分子与受体三文空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来3D-QSAR方法得到了迅速的发展。
近年来，随着QSAR理论的进一步发展，考虑药物活性分子与受体结合时分子周围三文结构性质的三文定量构效关系（3D-QSAR）[21]方法迅速发展起来。
3D-QSAR方法能够直观地反映药物结构的变化对其活性的影响，能够为药物设计和修饰提供更有意义的指导。常见的方法有分子形状分析(molecular shape analysis，MSA) [22-26]、距离几何方法(distance geometry，DG) [27-31]以及运用最为广泛的CoMFA[32,33]方法和CoMSIA[34]方法等。
2.3 SYBYL-X软件简介
SYBYL-X完全的结合计算化学和分子模拟的环境，提供了解分子结构和性质的基量，特别指的是新的化学实体的性质。
SYBYL-X，Tripos药物发现软件的核心。提供了一套完整的分子结构搭建、编辑和可视化的工具。其功能包括：分子建模与编辑、计算（分子三文结构优化）、数据分析与组织、分子在三文空间的图形表达和注释、高质量图形输出及用户定制等等。SYBYL-X/Base内嵌多种力场，包括Tripos , AMBER，MM2和MMFF94s，适用于药物设计相关的各种体系。在SYBYL-X/Base内用户可以通过分子表单（Molecular Spreadsheet）来计算，管理，显示和分析分子的特性。灵活的输入输出方式可以让用户方便使用通用的数据库资源。用户使用内置的脚本语言SPL (SYBYL-X Programming Language)能够将复杂的分子模拟和药物设计过程自动完成，实现自己的药物设计理念。
SYBYL软件的应用：
1. 显示和研究新的化学实体；
2. 通过分子表单组织和分享分子数据；
3. 构建和优化分子模型；
4. 将不同来源的数据统一起来；
5. 定制习惯的药物发现方法。
2.4 研究方法概述
2.4.1 化合物活性构象的确定
在预测分子的几何构象以得到能量函数局部极小（即化合物的活性最大），力场是一种重要的方式。力场需要根据研究对象的特点来进行选择，在SYBYL-X软件中，提供了多种优秀的力场，而针对本文对苯并咪唑类衍生物化合物，我们选用Tripos力场来进行优化，以确定化合物的活性构象。
2.4.2 分子叠合
化合物的叠合是一个模拟作用位点的过程，一般是根据药效团中的原子对或功能基对进行叠加[35]。叠合方式的变化以及分子柔性的改变都会对叠合结果产生较大的影响，因此能够成功应用CoMFA和CoMSIA方法的分子大多具有相同的基本骨架，或药效团已经确定了的体系。由于所涉及的化合物分子中所含疏水基团、负电性原子或基团、空间位阻、扭转张力等影响因素较多，基于配体分子结构的相似性考虑，我选用了分子骨架叠合，采用的是Align Database方法将训练集化合物分子进行叠合。
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