含氟修饰的姜黄素衍生物的设计及合成(2)
3.3目标化合物产率结果分析 23
3.4单取代的对付苯甲酰-L-苯丙氨酸修饰的姜黄素衍生物的结构表征 23
3.4.1核磁共振氢谱（1H-NMR）分析 23
3.4.2红外光谱（IR）分析 24
3.5单取代的对付苯甲酰-L-缬氨酸修饰的姜黄素衍生物的结构表征 25
3.5.1核磁共振氢谱（1H-NMR）分析 25
3.5.2红外光谱（IR）分析 26
4小结 28
致谢 29
参考文献 30
1绪论
1.1课题背景
姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄属植物中提取的有效成分, 在姜黄中的含量约为3%～6%。大量研究发现姜黄素具有广谱的药理活性, 尤其是它的抗肿瘤效果好、价格低廉、无毒副作用，逐渐成为研究的热点。但是，由于姜黄素溶解性差、生物利用度低、代谢快等缺点极大的限制了其应用。为了克服姜黄素的各种缺点，科研工作者们试图对姜黄素进行改造，如：改变药物剂型、进行分子结构改造和修饰，与其他物质形成包合物等等。
姜黄素具有多靶点、抗肿瘤谱广等特点，作为天然抗肿瘤活性成分，可作用于肿瘤的各个阶段，而且姜黄素几乎没有毒性。此外，它的体内代谢产物还具有很强的抗氧化作用等优点，近年来引起了广大研究者的兴趣与关注。但是由于姜黄素生物利用度低，组织分布低，吸收比较困难，代谢快等原因，阻碍了把姜黄素作为药物的发展。国内外关于以姜黄素为先导化合物进行设计合成的研究表明，设计、合成的此类化合物大多都具有一定的生物活性，有的甚至远远超过了姜黄素，因此，以姜黄素为先导化合物，深入开展结构修饰与构效关系以及抗肿瘤作用机制研究，有望获得高效低毒的新型小分子抗肿瘤药物，发现抗肿瘤的新靶点。
氟原子是及其特别的一种卤素原子，氟原子具有较大的电负性、而且半径较小，氟原子这种较为强烈的电负性增加了氟原子与碳原子之间的亲合作用。C-H键键能要比氟原子与碳原子所形成的C-F键键能小得多。氟原子的体积较小，常认为氟原子是H原子的非经典的电子等排体，能够明显的提高含氟有机物的稳定性。当有机物中引入氟原子或含氟基团(尤其是-CF3基团)等，氟原子的电效应和模拟效应不仅能改变有机化合物分子内部电子密度的分布，而且有机化合物的脂溶性和渗透性也能得到显著提高。当碳化合物中的氢原子被氟原子取代，含碳化合物的类脂化合物在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟化合物在农药、医药等药物性能上具有毒性低、用量少、药效高，代谢能力强的优点。
将氟原子或含氟基团引入到小分子化合物当中。通过影响化合物的构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性；药物小分子中的氟原子通过调节药物小分子的物理化学特性改变药物小分子的药代动力学性质，增强药物小分子在靶组织的分布，从而提高药物在生物体中的生物利用度；通过阻断易代谢位点进而改变药物代谢的途径及代谢速率，延长药物在体内的作用时间，提高药物代谢稳定性等。根据含氟化合物的这些特点可知，在药物化合物分子设计过程中引入氟原子或者含氟基团，不仅能够提高药物小分子的药效，而且还能改变其药代动力学特性，促进药物化合物发展成为临床治疗药物。
已有的研究结果也表明，姜黄素两侧的苯环对化合物活性是很重要的，平面构型的固定也有利于提高其抗肿瘤活性。所以为了保留先导物整体的平面结构，在我们设计的目标分子中，分别保留了姜黄素不饱和双键和羰基这两个官能团，主要对苯环的酚羟基进行进一步的修饰改造。本项目从氟化学角度出发，对具有抗癌活性的天然产物姜黄素进行酚羟基上的结构修饰和改造，以增强其脂溶性和渗透性，促进其在生物体内吸收与传递速度，增强姜黄素的药用性能。