含氟修饰的姜黄素衍生物的设计及合成(3)
1.2天然产物化学研究
恶性肿瘤是一种及其常见的疾病，被称为“人类健康的第一杀手”。如何防癌和抗癌已成为当今世界医学界研究的热点。化学治疗(Chemotherapy)是一项极为有效的肿瘤治疗措施，但临床应用的抗肿瘤药物普遍存在较多问题，例如：毒副作用大、易产生耐药性、选择性差等问题。因此，寻找选择性高、毒副作用低的抗癌药物是抗肿瘤新药物研究的重点。
随着天然产物化学的不断发展，天然抗肿瘤药物的研究倍受药物化学家的关注，特别是对来自高等植物中的抗肿瘤活性成分的研究更是备受关注，先后发现数十科、几百种含有抗肿瘤活性成分的植物。
姜黄素(Curcumin，C21H20O6, FW 368.4，如图1.1)是从姜科姜黄属植物姜黄(Curcuma longa)根茎中提取的一种酚性色素，在姜黄中的含量约为3%～6%[22]。近几年来随着研究的逐渐深入，发现它具有十分广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗凝[6]、抗病毒[7]及抗肿瘤的作用，尤其是它的抗肿瘤效果好、价格低廉、无毒副作用，逐渐成为研究的热点[8,9]。自1991年以来，关于姜黄素的药理作用和抗肿瘤活性的研究已成为各种综述文章的热点话题[10-12]，也使得人们对姜黄素的活性、作用机制以及它的化学和临床特性有了更进一步的了解。
但是，由于姜黄素溶解性差、生物利用度低、代谢快的缺点，极大的限制了它的应用。因此，对姜黄素的化学结构进行修饰，提高其生物活性和利用率，己成为国内外研究的热点。姜黄素已经被“美国国立癌症研究所”列为第三代癌症预防药物进行研究开发。
姜黄素结构式
1.3姜黄素药理活性简述
1.3.1 抗炎作用
国内外已有大量的文献对姜黄素的抗炎作用进行了报道。Dhawn[20]及Srimal通过对姜黄素的药理活性的研究，发现对于急慢性炎症，姜黄素都有很好的抗炎作用。Hammamieh R研究发现对于花生四烯酸代谢中的环氧合酶和脂氧合酶，姜黄素均有拮抗作用，可使一些强致炎介质的生成明显减少，例如：花生四烯酸的代谢产物52-羟基二十碳四烯酸和前列腺素F2、前列腺素E2及前列腺素D2等，因此发挥着十分广泛的抗炎作用。Shakibaei等人研究发现姜黄素主要通过以下途径来抑制人体软骨细胞NF-kB的表达，进而使得基质金属蛋白酶(MMP-9) 和环氧化物酶(COX-2)含量下调：(1)抑制1KB磷酸化；(2) 抑制1KB降解；(3) 抑制p65磷酸化；(4) 抑制p65核转运。
综上，可以看出，姜黄素对多种炎症性疾病都发挥着有效的治疗作用，治疗效果好，不良反应少，有望成为治疗多种炎症的新型天然药物。
1.3.2 抗氧化作用
1975年，有文献报道姜黄素能作为氧自由基清除剂，具有抗氧化作用[17]。 姜黄素能保护血红蛋白不被氧化，并能通过活化巨噬细胞，显著抑制超氧阴离子、过氧化氢、亚硝酸盐基团的产生，同时能明显降低体内活性氧的含量[19]。
Kelly等[21]发现姜黄素不仅不能阻止由H2O2介导的单链DNA的解旋，并且还可导致DNA损伤，由于这种损伤可由抗氧化剂α—生育酚所抑制，这也就间接证明了姜黄素具有抗氧化剂的性质。同时发现，姜黄素的抗氧化的机制最终要归结为姜黄素独特的分子结构，即：两个带甲氧基的苯酚和β-二酮的共轭结构，这种结构具有典型的捕获和清除自由基的能力。
1.3.3 抗肿瘤作用
姜黄素在体内和体外都具有很好的抗肿瘤作用，并且通过不同的机制完成，如：抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤的侵袭与转移、诱导细胞周期停滞和细胞凋亡等。
已有研究表明：在体外，姜黄素能够抑制不同种类细胞株的增殖，并诱导细胞凋亡，包括：膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、脑癌、血癌等细胞株；在体内，也能够抑制肿瘤发生。还有报道称姜黄素在细胞培养阶段可增强化疗试剂以及γ射线的作用效果。目前，姜黄素在体外已经被用来抑制各种不同的癌细胞株的生长，并且普遍认为姜黄素可以通过调控多种信号传导通路来达到抗肿瘤的目的。