噁唑烷酮环取代的苯胺衍生物的合成+文献综述(4)
此类药物独特的作用模式可降低甚至避免与其他药物的交叉耐药。与现有的其他抑制蛋白质合成的抗菌药物相比，即使结合点重叠，因本类药物主要通过与P位点的结合．从而抑制细菌起始复合物的形成，作用机制有所差异，因此对其他抑制蛋白质合成的抗菌药的耐药苗．本类药物也可通过抑制肽酰转移核糖核酸(Penptidy-tRNA)从A位点向P位点的易位，保持其敏感性。
虽然未见有关利杂唑胺引起广泛耐药性的报道，由于利奈唑胺的大量使用和滥用，临床上已发现其耐药菌株。该耐药菌株23S rRNA的突变．致使药物对核糖体的亲和力降低，从而出现耐药性。Murray从耐依哌唑胺与该核糖体的结合比敏感性菌株的核糖体弱。空细胞的转录翻译实验说明核糖体是细菌产生对依哌唑胺耐药的原因[15]。Gcnomic指出金黄色葡萄球菌和肠球菌的耐药性是由于23S rRNA 发生了一系列突变，随着23S rRNA突变的数量逐渐增多，利奈唑胺对其耐药菌的MIC值就逐渐增大。有关利奈唑胺的各种菌株的突变大多为23S rRNA中心肽基转移的2567位由G替代U，该碱基接近药物活性P位点。
1.4 课题研究目的
虽然未见有关利奈唑胺引起广泛耐药性的报道，但由于利奈唑胺的大量使用和滥用，临床上已发现其耐药菌株[16]。因此开发具有新化学结构、抗菌机制独特、抗耐药性强新型噁唑烷酮类抗菌药是我们本次实验的主要目的。
通过各类文献的查阅，我们分析认为合成新型噁唑烷酮类似物需以利奈唑胺的合成为基础，故首先应对利奈唑胺的合成作一研究[17]。在已知利奈唑胺的合成路线的基础上，通过结构改造，合成新型的具有抗菌活性的噁唑烷酮类化合物。
本课题只是该项目的前期工作，其在于利用已有的利奈唑胺的合成方法，选择一条合成路线，以得到新型噁唑烷酮化合物工艺中的重要的中间体。在重复现有文献的基础上，发现许多方法操作比较复杂，操作条件苛刻，成本较高，不太适合我国国情，故而选择一条高效、成本低的合成路线是非常必要的。我们会通过已有文献，对前人的方法进行筛选，选择一条最佳路线，并对该路线进行验证，最终确定成本最低，产率最高的路线。
2 文献综述及方法论证
2.1 利奈唑胺的结构改造 图2.1 利奈唑胺抗菌药物的基本结构
利奈唑胺化合物的基本结构如图2.1所示。噁唑烷酮环为“环A”，氮上的芳环为“环B”，芳环上的取代基为“环C”，环A-5位甲基上的取代基为“C5侧链”。噁唑烷酮环，环A-3位上的苯环取代，4位无取代，5位侧链S构型均为噁唑烷酮类抗菌化合物具有抗菌活性的结构必须部分[18]。
2.1.1 A环的改造
A环改造的主要方式是将A环替换为噁唑烷酮环的生物电子等排体，其应满足以下条件：1）必须有一个SP2杂化中心，也可以是与苯环相连、可通过共振离域或互变异构而具有SP2杂化性质的环；2）必须有氧原子存在；3）与乙酰氨甲基侧链相连的C原子为手性原子，其R构型为活性必需结构[19]。
百时美施贵宝公司研究人员将噁唑烷酮环替换为其电子等排体异噁唑烷酮环，得到了化合物2-1和2-2，其抗菌活性与利奈唑胺相近[20]。
化合物 2-1 化合物 2-2
2.1.2 B环的改造
B环一般为苯环，也可替换为杂环(如吡啶环和吡咯环)[21]，但替换为杂环后所得类似物普遍仅对分枝杆菌(包括耐药分枝杆菌)有明显抑制作用，如化合物2-3,对于常见的革兰阳性菌的抑菌活性较B环为苯环的化合物大大降低，这可能归因于吡咯环导致化合物发生弯曲折叠，此构象不利于化合物与革兰阳性菌的核糖体相结合。
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