噁唑烷酮环取代的苯胺衍生物的合成+文献综述(6)
徐广宇，吴希罕等人通过甘油醛合成了5-羟基甲基噁唑烷酮，在此基础上甲磺酰化，叠氮化还原，乙酰化得到利奈唑胺CN1673224A[30].
K. Chandra Babu, R. Buchi Reddy等人通过3-氯-S-缩水甘油醛为原料合成了利奈唑胺。
2.2.3 以R-缩甘油丁酸酯为原料合成利奈唑胺
1996年，Upiohn公司的Brickner等研究了一条用R-缩水甘油酯为原料合成利奈唑胺的全新方法[31]。此法用取代芳伯胺与氯甲酸苄酯反应，生成酰胺化合物与R-丁酸缩水甘油酯反应，后经甲磺酰化、Gabriel反应、氨解、乙酰化等步骤，最后得到终产物利奈唑胺。此法虽然得到的产物产率较高，也适合大量生产，但是在此反应中使用正丁基锂，对无水要求很高，且要控制温度在-78℃，增加了实验的困难。而且R-缩水甘油酯不易获得，在噁唑烷酮大量合成时，增加了成本。
Jackson B,Hest R, Galesburg等人也通过类似的方法合成了利奈唑胺，并对其进行了改进，改用更易离去的基团间硝基苯磺酰基，使得不必使用高压釜中就可以得到利奈唑胺。US6362189
Raman，Jayaraman, Venkat等人也通过R-缩甘油丁酸酯，用类似的方法得到了利奈唑胺。WO2011077310。
2.2.4 通过环胺合成利奈唑胺
Lohray B B，Baskaran S等人[32]以D-甘露醇为原料，合成1，2，5，6-二环氧化-3,4-异丙叉-D-甘露醇，然后在i-PrOH催化下与Ar-NH2反应和羰基二咪唑环合后经盐酸水解和硼氢化还原，最后经一系列反应得到利奈唑胺。Tetra Lett，l999,40,855-858.
2.2.5 手性催化剂催化不对称合成利奈唑胺
Srinivasarao V,Narina and Arumugam Sudalai等人通过不对称合成得到了5-羟基甲基噁唑烷酮，进而合成了利奈唑胺[33]。Tetrahedron Letters 47 (2006) 6799–6802
此方法需要进行混旋体的手性拆分，操作比较复杂，收率低，现在已经没有见相关报道使用此法合成噁唑烷酮类化合物。
Lirong Song, Xiaobei Chen, Shilei Zhang, Haoyi Zhang等人通过不对称羟醛缩合得到了5-手性羟基酮，然后通过肟化反应，贝克曼重排得到了利奈唑胺。Org. Lett, Vol. 10, No. 23, 2008[34]
2.2.6 通过环胺合成利奈唑胺
Roberto Mora´n-Ramallal等人通过三元环胺制得噁唑烷酮，然后通过与3-氟-4-吗啉环苯基溴偶联得到5-胺甲基噁唑烷酮，进一步得到利奈唑胺。Org. Lett., Vol. 10, No. 10, 2008[35]
2.2.7 Pharmacia公司的不对称合成法
Pharmacia公司的Perrault等[36]在2003年报道了一种用叔丁醇锂代替正丁基锂；用(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺代替(R)-丁酸缩水甘油酯进行反应的方法，并且申请了专利。侧链(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺由(S)-环氧氯丙烷为原料制备，再与N-芳基氨基甲酸酯一步反应得到N-芳基-5-(S)-氨甲基-2-噁唑烷酮类衍生物。此方法操作简易，条件温和，产率也较高，得到的噁唑烷酮化合物容易提纯，纯度较高，而且实验所用的试剂和操作方法非常适合噁唑烷酮类化合物的制备。
2.3 方法论证
近年来，国内外，有众多研究者十分热衷于利奈唑胺类似物的研究，在这方面报道的文献也较多，大家都希望对其类似物做详细的研究，最终能够找到具有和利奈唑胺抑菌活性相当的活性类似物，从而避开国外专利的限制，开发具有自己知识产权的类似物。
从前人的文献可以看出，大部分研究人员是将利奈唑胺中的吗啉环改为其他杂环，本研究也是遵循这一思路来设计新的利奈唑胺类似物的抗菌药。
本次实验我们将尝试用含氟噁唑烷酮环来取代利奈唑胺中的吗啉环(C环)，通过氟烷基化反应合成含氟噁唑烷酮环，并将该合成策略应用于目标产物双噁唑烷酮类化合物的制备，期望能筛选出高活性的先导化合物，来进一步进行结构优化。希望能解决利奈唑胺的抗药性问题，发现活性更好的能抵抗抗药性的新一代噁唑烷酮类杀菌剂。
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