噁唑烷酮环取代的苯胺衍生物的合成+文献综述(5)
化合物 2-3 化合物 2-4
2.1.3 C5侧链的改造
A环的C5具有手性是保证化合物抑菌活性的必要条件。在该位置引入硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲，通常可提高化合物体外抑菌活性，然而硫羰基类衍生物的体内抑菌活性很弱，且毒性较高[22].
辉瑞公司报道了一系列二氢噻嗪取代的苯基噁唑烷酮类化合物，其C5位侧链为卤素取代的乙酰氨基或硫代乙酰氨基，如化合物2-4，其活性较高[23]。阿斯利康公司报道了一系列乙酰氨基侧链被由N或O连接的五元或吹冰元芳香杂环替换的化合物。Dr.Reddy’s Laboratories公司报道了将N-羟乙脒基团引入到C环中，并对B环进行双氟取代所得到的一系列化合物，其中化合物2-5的C5位侧链为乙酰氨甲基，而化合物2-6的C5位侧链为异噁唑氧甲基，活性弱于化合物2-5。研究证明，当C5侧链为乙酰氨基时活性最高[24]。
化合物 2-5 化合物 2-6
2.1.4 C环的改造
噁唑烷酮类抗菌化合物的C环是改造空间最大的部分，也是研究人员最为重视的位置。对C环的修饰改造方法主要有以下几种：1)基于噁哌唑胺结构的修饰，即在哌嗪环(即C环)上引入各种取代基；2)基于利奈唑胺结构的改造，即对连接在B环上的C杂环进行改造修饰；3)在B环与C环间添加“桥梁”等。
研究人员通过在依哌唑胺的哌嗪环的N4位上引入不同的取代基，得到了一系列抗菌活性提高的衍生物，如化合物2-7，便是引入了5-硝基呋喃取代的亚甲基而得，该化合物体外抑菌活性与利奈唑胺相近[25]，但有文献报道：含有硝基呋喃基团的非噁唑烷酮类抗菌化合物可被体内相关酶催化，将硝基转化为活性亚硝基自由基中间体，进而产生细胞毒性。故对于该类化合物未能进行深入研究。
化合物 2-7 化合物 2-8
化合物 2-9
将利奈唑胺中的吗啉环替换为芳杂环可提高化合物抗菌活性。Thomasco等[26]报道了一系列C环为1,3,4-噻二唑的衍生物，其中化合物2-8体外活性很好,但其生物利用度不高。
研究人员曾考察了在B环和C环间增加“ 桥梁”对噁唑烷酮类化合物的抗菌活性的影响。Dr.Reddy’s Laboratories公司报道了一系列用氧乙基连接B环和C环所合成的化合物[27]。雅培公司用柔性稍低的氟取代乙烯基作为连接片段合成了化合物2-9，该化合物表现出与利奈唑胺相近的抗菌活性，且副作用均低于利奈唑胺[28]。
2.2 利奈唑胺合成方法
2.2.1 以R构型的环氧氯丙烷为原料合成利奈唑胺
De Sheng YU, Liang HUANG, Hui LIANG等人首先合成5-氯亚甲基噁唑烷酮，然后通过叠氮化，还原，乙酰化得到了利奈唑胺[29] 。Chinese Chemical Letters Vol. 16, No. 7, 875-878, 2005
这是一条全新的合成工艺，该工艺克服了以往很多路线的大多数问题，去除了反应所需的敏感试剂和低温条件，同时使实验步骤减少。但该路线中使用了叠氮酸钠，高压催化氢化，实验室无法达到对应的条件，而且实际操作起来也有安全隐患。
Mohan Rao, Dodda等人通过类似的方法得到了5-卤亚甲基噁唑烷酮，然后通过Gabriel合成法得到了5-胺甲基噁唑烷酮，乙酰化得到了利奈唑胺。WO2005099353A
2.2.2 以S-缩水甘油醛为原料合成利奈唑胺
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