CA-4中间体的合成研究+文献综述(2)
此系列化合物能抑制微管蛋白的聚合，然而其中就以Combretastatin A-4（CA-4）的活性最为突出，并由此广泛开展了进行对CA-4的研究[2]。CA-4结构简单，对微管聚合和细胞的有丝分裂都具有很高的抑制活性作用，同时对秋水仙碱所促进的微管聚合有很大的竞争性抑制作用[3]，是第一个正在研究开发的破坏肿瘤脉管系统的抗癌药物。目前正在开发出一种水溶性前药Combretastatin-A-4磷酸二钠盐（CA-4P，2），已进入了Ⅲ期临床试验的研究阶段[4]。但由于CA-4分子的水溶性比较差，所以在在小鼠体内的抗肿瘤活性比较差。因此为了降低毒副作用和提高CA-4的活性，人们以小鼠作为母体结构进行修饰与研究。药物化学家以CA-4为先导化合物进行结构修饰，合成了数百个CA-4的衍生物，并且对这类化合物的构效关系进行了一一研究。一般认为：（1）β-环4位的甲氧基是必需的活性基团，但是也可以用一些小分子的取代基如甲基，卤素等取代；3位羟基不是的活性必需的，结构修饰的选择性并不大；（2）三甲氧基苯环（α环）对于抑制微管蛋白活性和获得细胞毒性是必需的；（3）由于CA-4分子中烯键的存在，必然存在双键的顺反异构问题，研究发现CA-4分子的乙烯双键顺式构型要比反式构型有着更好的细胞毒行和微管蛋白的抑制活性 。因此，针对CA-4的结构，对β环改造要大更多。因此针对β环4位的甲氧基将其改造成为了乙氧基。
在1971 年Folkman[5]提出一个假设，认为了血管的生成是在肿瘤的生长过程中起着相当重要的作用。基于这个假设，许多研究者有目的地去研究发展一种能通过抑制微管蛋白聚合并且不存在毒性或毒性很低的治疗肿瘤的药物。然而Combretastatin 这个生长在南非的这种灌木（Combretum caffrum）却在其中分离出来的一系列活性组分[6]，非常适合大家研究的目的。因此上世纪70 年代末，美国国家癌症研究所就发现了这种植物对小鼠P388 淋巴白血病细胞具有的很高的抑制作用[7]。进一步的研究表明，此系列化合物不仅对肿瘤细胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合，另外经过了多年的发展与研究，很多其衍生物被合成出来，并且已经将CA-4 做成前药应用于临床，它的磷酸二钠盐（Combretastatin A-4 Phosphate）前药也即将获得FDA 批准并上市。另外研究者正在研究把它应用于因为血管增生而导致的眼科疾病，比如青光眼、斑点退化等。
CA-4的结构式为： CA-4P的结构式为：
1.2 CA-4的市场前景
癌症是现在危害人类健康与生命的主要疾病之一，也是现在人类最难对付的顽症之一，攻克癌症一直是世界瞩目的研究课题。癌症是一种以细胞异常的增殖及异常的转移为一大特点的一大类疾病，其发病与有害环境的因素、不良的生活方式以及遗传原因密切相关。据世界卫生组织的介绍：在20世纪80年代时，全世界癌症的发病为每年约700万人，癌症死亡人数为每年约500万人。到了90年代，全世界癌症发病为每年约1000万人，每年的死亡人数为每年约700万人。癌症在全球的危害正在日趋严重。在我国的70年代中期，卫生部全国肿瘤防治研究办公室组织了全国癌症死亡的回顾调查，当时，癌症发病人数每年约90万人，癌症死亡人数每年约70万人。到90年代初期时（1990年-1992年）据全国肿瘤防治研究办公室的抽样调查结果，全国癌症发病人数每年约160万人，死亡人数每年约130万人，并且有着逐年上升的趋势。从全国1990至1992全部人口抽样调查的资料来看，城市居民前三位死亡原因为：1．脑血管病；2．癌症；3．呼吸系统疾病。农村居民前三位死亡原因为：1．呼吸系统疾病；2．癌症；3．脑血管病。可见无论城市还是乡村，癌症都是第二位死因。到90年代后期，已有部分省市、城市的恶性肿瘤占总死因的第一位。如果考虑死亡年龄因素，癌症死亡多是发生在35至54岁的中年人群中，占死亡总数的21．56％。并且男性癌症死亡居各类死因的第二位，女性癌症死亡居各类死因的第三位，这不仅给患者家庭带来极大的痛苦，也给经济和社会发展带来巨大的损失。
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