CA-4中间体的合成研究+文献综述(3)
攻克癌症难关现已经成为医药工作者和化学工作者当务之急的任务[8]。
目前，治疗恶性肿瘤主要一共有三大手段，手术治疗、放射治疗以及化学治疗。外科切除肿瘤的手术技术也随着外科学的发展而发展，至20世纪中叶以后逐渐成为独立的学科---肿瘤外科学。20世纪50年代以来，由于外科手术技术，手术前后的处理及手术的支持措施如输血、麻醉、无菌技术、抗生素的改进和发展，手术的危险性、并发症和死亡率也大大的降低，肿瘤外科手术的范围因之趋向扩大。但手术治疗发现绝大部分患者在术后2到3年内复发、转移，有的甚至半年或不到1年，有的1年多即复发、转移。一旦复发，少数患者尚可再手术，绝大多数均无有效治疗方法而在不久后死亡。可见手术远期疗效是不满意程度的。换言之，远期疗效是失败的（术后存活10年、20年、30年的只是极少数）。近几年来， 肿瘤放疗取得了相当有效的进步，肿瘤患者生存时间的延长，仍未取得令人满意的疗效。而放疗过程中患者会出现不同程度的副反应，如胃肠道毒性、骨髓毒性、肾毒性等，造成心理和生理上的负担与影响。随着癌症防治与研究进展迅速，抗肿瘤药物已经成为治疗癌症的主要手段之一。
新型的抗癌药物不断的涌现。抗癌药物对于癌症的治疗和患者生存质量的提高发挥了巨大作用。化学药物经过了将近五十年的发展，已发现近60多种抗肿瘤药物。抗肿瘤药物能对肿瘤细胞有着杀灭或干扰其生长代谢的作用，其疗效已经在临床上得到了充分的肯定，其中部分药物已从对癌症的姑息治疗发展成为对某些病种具有一定治愈率的品种。因此，化疗作为癌症综合治疗的有效手段现在日益发挥着重要作用，尤其是近些年来，各种新靶点、新剂型的抗肿瘤药物的不断涌现并应用于临床，给肿瘤治疗带来了更多的选择余地。因此化学治疗不仅仅是作为缓解症状的一种姑息治疗法或附以手术或放射治疗的一种辅助手段，而成为一种根治性治疗的手段和方法，特别是作为全身性治疗手段，在恶性肿瘤的治疗方面具有着手术和放射治疗所不能替代的作用。目前的抗癌药大体有着4大方面的作用：（1）抑杀肿瘤细胞；（2）调整机体免疫等抗癌潜能，以改善患者的生命质量，延长其生命期；（3）提高放疗效果的增敏作用；（4）降低放疗毒副作用的减毒作用。但目前肿瘤药物治疗主要还存在两个主要的障碍：其一，抗肿瘤药物的特异性不强，毒副作用大。目前，临床使用的抗肿瘤药物均存在着不同程度的毒副作用，这是由于抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性并不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织也有着损伤作用，因此产生了毒副作用，成为化学治疗限制剂量使用的重大障碍。其二，肿瘤细胞对抗肿瘤药物所产生抗药性，多为多药耐药性，是肿瘤药物治疗失败的主要原因，也是肿瘤药物治疗亟待解决的巨大难题。目前，人们利用了在肿瘤细胞生物学上的新发现，将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点。如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂的寻找等[9]。
1.3 CA-4的生理功能和作用机制
1.3.1 药理作用
迄今研究与发现，CA-4P主要作用于肿瘤的血管内皮细胞，使肿瘤的血管收缩机能失调，致新生肿瘤细胞因血供不足导致细胞死亡。CA-4P血药的浓度≥7.5 nmol∙L-1时，能破坏有丝分裂的纺锤体，致有丝分裂细胞死亡于G2/M期[10]。在新生血管集聚和重塑（Assembly and remodeling）期，CA-4P能发挥其抗血管生成作用，其机制是快速的抑制血管内皮细胞黏附并生成所需的血管内皮细胞钙黏蛋白/β-环连蛋白（VE-cadherin/t3 catenin）复合物的功能。CA-4P与非细胞毒剂量的单克隆抗体mAbs（抗VE-cadherin）联用能加速新生血管退化[11]。此外，CA-4P还能经G蛋白-三磷酸鸟苷（Rho-GTP）途径活化Rho/Rho-激酶致肌球蛋白轻链（MLC）发生磷酸化，增加F-肌动蛋白的聚合和肌动蛋白丝的定性。已证实用Rho抑制剂胞外酶C3或Rho-激酶抑制剂Y-27632可抑制上述作用[12]。
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