CA-4中间体的合成研究+文献综述(4)
1.3.2 药效动力学
CA-4P的临床I期试验已完成，研究了单剂量给予CA-4P的安全性和药动药效学，包括以下几种给药方案，即[q21d]组[13]：每21天1剂；[3x/28d]组[14]：每周1剂，连续3周，每28天为1个疗程；[dx5]组[15]：每1天1剂，连续5天，每21天为1个疗程。
CA-4P进人体内后，可快速经脱磷酸作用和葡糖苷酸化作用，转化为原药（CA-4）和CA4葡萄糖苷酸（CA-4G）。研究发现，CA-4P和CA4的时间浓度曲线下面积（AUC）与最高血药浓度（Cmax）具有相关性。CA-4和CA-4G均较CA-4P的分布时间更长。给药24 h内58%-67%CA4P以CA-4G的形式经尿液排泄[15]。
动态增强磁共振成像（DCE-MRI）技术用钆-二乙烯五胺乙酸（Gd-DTPA）作对比剂，Gd-DTPA从血浆转移到细胞外的转移常数（Ktrans）受渗透性和血流变化的影响。[q21d]组用药4～6 h后Ktrans明显降低。[3x/28d]组当CA4P剂量≥52 mg∙m-2时，研究中16例患者有6例在用药4或24 h l g Ktrans有大幅降低，Ktrans相相对降幅从44%至77%。组别分析表明，肌肉Ktrans未下降，平均肾功能参数也无大的变化。[dx5]组Ktrans较用药前轻微下降，但血管通透性明显降低。7例容积分数下降≥10%。肿瘤泄漏空间（Ve）都未增大。CA-4P对正常组织血管也有影响，但较其抗肿瘤组织作用小得多.
有研究认为，CA-4P抗肿瘤作用的最佳治疗方案为[q21d]。研究显示，1例难治转移性恶性甲状腺癌患者采用此方案（60mg∙m-2剂量）治疗，8疗程后颈部异常包块完全消失，再给予2疗程治疗后，48月内未复发。另2例采用此方案使用CA-4P后病情长时间得以控制：1例转移性结肠癌患者，19月内共接受24疗程的治疗；l例患髓质甲状腺癌转移患者，12月内接受15疗程的治疗。
1.3.3 抗肿瘤机制
大量研究表明CA-4P具有较宽的治疗窗，100 mg∙kg-1的剂量（1/10 MTD）对于原位和皮下移植的小鼠肿瘤、异种移植瘤、自发肿瘤以及转移的肿瘤均具有很强的抗肿瘤作用[16]。CA-4P 100 mg∙kg-1作用小鼠移植瘤后几个小时内发生形态学改变，随后是大范围的坏死，到24 h坏死面积升至约90%。但是对肿瘤边缘的细胞没有作用，而正是这些肿瘤细胞能够持续生长和增殖，导致CA-4P没有明显的抑瘤作用[17]。改变用药方案．将单次用药改为低剂量重复用药能够获得较好的抑瘤作用。单次给药2周后，肿瘤体积用药组和对照组相比没有明显变化，每日重复给药，超过2-3周就会产生较强的抗肿瘤作用。
Kanthou等[18]发现，给予CA-4P l h后，人体血管内皮细胞出现F-肌动蛋白丝和β-微管蛋白紊乱，24 h时内皮细胞出现形态改变，使细胞基膜暴露，诱发血管内凝血，血流阻力增大。另有试验发现，CA-4P只对新生的内皮细胞有毒性作用，对静止的成熟细胞不起作用，因后者有成熟的肌动蛋白纤文骨架，提示CA-4P导致的有丝分裂细胞死亡与细胞内细胞周期蛋白β（Cyclin β）浓度升高和裂殖酵母cdc2基因偏码蛋白的活性有关。另有研究发现，CA-4P介导的肿瘤细胞死亡具有细胞凋亡特征，但与天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）的活化无关[10]。通常需较长的作用时间才能致细胞凋亡，而CA-4P在体内消除迅速，半衰期短，故凋亡不是CA-4P作用下肿瘤细胞坏死的主要因素。
有研究发现，CA-4P也能激活应激一激活蛋白激酶（SAPK2），引起细胞膜泡沫化（blebbing），表现为细胞形化，表面疱（bleb）形成，黏附斑错误装配，F-肌动蛋白致密外周束（dense F-actin peripheral band）形成。与CA-4P的抗有丝分裂作用不同，胞膜起泡破坏了血管内皮的完整性，这也是细胞快速坏死的早期表现。
体外试验表明，CA-4P还使内皮细胞黏附分子如E-选择蛋白上调[19]，体内试验则发生嗜中性细胞进入肿瘤内部现象[20]。二者均有可能损伤血管并引发细胞毒性。正常组织发生炎症时，嗜中性细胞被激活，释放髓过氧化物酶（MPO）引起血管破坏，故推断CA-4P也是通过MPO破坏血管而发挥细胞毒作用的。CA-4P还可经激活血小板释放5-羟色胺（5-HT），通过G蛋白偶联受体（GPcR）作用，致肌动蛋白应力纤文形成。然而，CA-4P在7.5 nmol∙L-1至10 nmol∙L-1浓度范围抑制内皮细胞的增殖效果相似的结果表明，破坏细胞有丝分裂是其诱导细胞死亡的主因。一氧化氮（NO）合成酶抑制剂与CA-4P联用可提高其降低血流速度作用表明，NO参与CA-4P抗肿瘤过程。但CA-4P选择性破坏肿瘤血管的机制尚未完全阐明。
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