含三氟甲基的吡唑取代的苯胺衍生物的合成(2)
2.1.3 吡唑环的合成方法 10
2.2 方案论证11
2.3 论文主要研究内容12
3 实验部分14
3.1 试剂及仪器 14
3.1.1 试剂 14
3.1.2 仪器 15
3.2 实验方法 15
3.2.1 4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的合成 15
3.2.2 1-(4-硝基苯)-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成 17
3.2.3 4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺的合成 20
3.2.4 2（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成 22
3.2.5 （S）-N-[2-乙酰氨基-3-氯丙基]乙酰胺的合成24
4 实验讨论26
4.1 4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的合成26
4.2 1-(4-硝基苯)-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成 27
4.3 4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺的合成29
5 结论31
致谢32
参考文献33
附录35
1 绪论
1.1 抗菌药物的简介
抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。到目前为止，经常用于临床的制剂有250多种，这些药物在人类与致病微生物的斗争中起到了举足轻重的作用。早在19世纪初，曾经横行一时的梅毒、肺结核、鼠疫以及战争创伤感染夺取了无数人的生命。由于抗菌药物的发明和应用，挽救了无数的生命。但是，多年来发生了抗菌药的过度使用甚至滥用，科学研究早己证实，致病细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素G的耐药率，在20世纪40年代仅为1%，至20世纪末就超过了90%；由淋球菌感染所致的淋病原本经青霉素G治疗可望迅速痊愈，如今6006的淋球菌都对之产生了耐药性。“链霉素+异烟肼+利福平”曾是治疗肺结核的主要药物，但如今许多医生都看到了一个残酷的现实，结核杆病菌出现了多重耐药性，许多结核病病人的病情根本得不到控制。如何解决细菌的耐药性呢，首先必须控制抗菌药的过度使用问题。实施这一措施可以有效地控制细菌的耐药性发展速度。但是，细菌的耐药性随着药物的长期使用总会出现，必须开发新的抗菌药才能抵御细菌的侵害是当前国际国内医药界认真研究的重要课题[1]。
杜邦公司早在1978年就报道了一类对真菌和细菌有活性的噁唑烷酮类化合物。随后报道的S-6123，体外试验证明它对葡萄球菌、链球菌及大肠杆菌有中高强度的抗菌活性，通过结构优化，发现Dup721和Dupl05对革兰阳性菌和革兰阴性厌氧菌及结核杆菌均有活性，后来Dup721由于毒性问题停止了开发。虽然这3个化合物最终都没能正式开发为抗菌药，但它们不同于现有已知抗生素的全新结构吸引众多制药公司对噁唑烷酮类化合物进行了深入研究。2000年4月18日，Pharmacia&IJpjolm公司开发的利奈唑胺(Linezolid)被FDA批准上市，它是历经30多年的研究而开发出的新一类含氟噁唑烷酮类抗菌药物，它作为第一类阻止早期革兰阳性菌蛋白质合成的抗生素，有着广阔的发展前景，适用于治疗皮肤和软组织感染、医院和社区获得性肺炎以及万古霉素耐药的肠球菌感染，包括菌血症[2]。
1.2 噁唑烷酮类化合物
1.2.1噁唑烷酮类化合物的概况
噁唑烷酮类(oxazolidinone)抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药后上市的又一类全合成的抗菌药物，其对G+菌的抗菌谱非常广，对由大多数革兰阳性菌引起的感染具有较好的治疗作用，如耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌等。它的作用机制也很独特，为抑制mRNA与核糖体的结合，其作用位点在50S核糖体亚基，阻止50S与30S亚基形成70S核糖体，该作用和以往抑制蛋白质合成的抗生素作用部位不同，主要是通过抑制细菌蛋白质合成的起始复合物形成而发挥抗菌作用，故与其他抗菌药物无交叉耐药现象，因而日益受到医药界的广泛关注。这类抗菌药代表性的药物是利奈唑胺，它也是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗生素，化学名为（S）-N-（（3-（3-氟-4-（4-吗啉基）苯基）-2-氧代-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺。噁唑烷四类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗生素。该类药物在化学结构上均有一噁唑烷二酮母核，具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象[3]。
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