含三氟甲基的吡唑取代的苯胺衍生物的合成(3)
1.2.2噁唑烷酮类药物的意义
近年来，各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健康。例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，给临床治疗造成了困难。因此，探索新的抗耐药性的革兰氏阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用[4]。
1978年，美国杜邦公司报道了S-6123对细菌和真菌有活性后，又发现DUP105和DUP721对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌有活性。1995年，美国Pharmacia&Upjohn公司以DUP721为先导化合物合成了依哌唑胺(Eperzolid)与利奈唑胺(linezolid)，两者对革兰氏阳性菌具有和万古霉素相似的抗菌活性[5]。
利奈唑胺2000年4月在美国上市，主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。该药对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好，也可用于外科感染性疾病的治疗。临床前研究时，曾认为不太可能发生利奈唑胺耐药。然而上市不到两年，已有报道分离出耐利奈唑胺的葡萄球菌。而后临床上又发现数株耐药肠球菌。体外试验提示，本类药物耐药突变株有可能通过改变核糖体的结合位点而产生耐药性。因此人们对口噁唑烷酮类化合物进行了大量结构修饰或改造，期待获得更具应用前景的抗菌药物[6]。
1.2.3噁唑烷酮类化合物的作用机制
Eustice等发现DuP-721能明显地抑制[3H]标记赖氨酸的整合，但对[3H]标记胸腺嘧啶和尿嘧啶的整合影响很小，提示 DuP-721的作用机制为抑制细菌蛋白质合成。DuP-721与作用于蛋白质合成延长阶段的抗菌素，如氯霉素和四环素不同，而是在更早阶段阻断蛋白质的合成。进一步研究发现，细菌经DuP-721预处理后，细菌提取物不能以正常的mRNA为模板，但若有人工合成的多聚GU而缺乏3’上游核糖体结合序列的模板存在，却能起始翻译，也不影响fmet-tRNA与起始密码GUG的结合以及肽链的延长。由此估计DuP-721可能抑制了核糖体 30S亚基对mRNA3’端上游核糖体结合序列的识别[7]。
Shinabarger等在研究中证实了噁唑烷酮类物质不作用于翻译的延长和终止阶段，不影响met-tRNA和fmet-tRNA的合成。在以后的研究中，Lin等用放射标记的[14C]利奈唑胺（linezolid，U-100766）测定出噁唑烷酮类药物与核糖体的结合特异地发生在50S 亚基上，这种结合可被氯霉素、林可霉素等竞争性抑制。已知氯霉素、林可霉素作用机制为抑制肽酸转移酶并能与23SrRNA中某些位点的核苷酸发生作用，从而阻止肽链延长，并能影响翻译的终止阶段。尽管噁唑烷酮在核糖体上与氯霉素、林可霉素有共同的结合位点，但实验中噁唑烷酮类并未表现出可以抑制肽酰转移酶或影响翻译终止，因此 Lin等推测噁唑烷酮类结合于核糖体50S亚基靠近氯霉素、林可霉素结合的位置，并且靠近与30S亚基接触的界面。这种结合妨碍了 30S起始复合物与50S亚基结合形成70S起始复合物[8]。
Kloss等通过对耐利奈唑胺菌株的研究发现，耐药株存在核糖体50S亚基23SrRNA V 区域的变异。利奈唑胺与核糖体50S亚基的结合位点就包含了23SrRNA V区域的中心环，这也正是构成核糖体肽酸转移酶中心不可缺少的部分。很明显，rRNA对噁唑烷酮类发挥作用来说是非常重要的。他们推论该类药物影响在前起始复合物形成过程中，fmet-tRNA与50S亚基间的相互结合。
噁唑烷酮类对完整的大肠杆菌没有作用，但当大肠杆菌细胞壁通透性增强时却具有抗菌活性，这是由于在完整的革兰氏阴性杆菌细胞壁上存在外排泵，可把细胞内药物主动外排到胞外，从而降低了细胞内药物浓度[9]。
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