含三氟甲基的吡唑取代的苯胺衍生物的合成(5)
2 文献综述与方案论证
2.1 文献综述
2.1.1 结构修饰
按下图，噁唑烷酮类药物的抗菌活性一般由以下几部分组成，即噁唑烷酮环A，N3上的芳环B，芳环上的取代基R1，及5位甲基上的取代基R2。S构型为噁唑烷酮类抗菌化合物具有抗菌活性的结构必须部分[19]。
图1-2 噁唑烷酮的结构
R2位的改造
R2位的空间效应对该类化合物活性影响较大。当R2为羟基时，具有中等活性的抗菌活性，酯化后活性降低或甚至消失；若R2为卤素或烃基时，活性较弱或无活性；含氮的取代基中酰胺类的活性较好，其中乙酰氨基活性最好，但位阻较大的酰胺，如Ⅳ-芳酰胺基、二亚酰胺基则无活性。
环B的改造
当噁唑烷酮的N-3位和苯环之间用羰基、磺酰基或亚甲基连接时，所得到的衍生物无抑菌活性。苯环4位单取代的情况下，衍生物的抗菌活性最强；2位单取代活性很弱甚至消失；当取代基位阻小于乙基时，3位单取代化合物的抗菌活性与4位单取代相当。苯环为多取代的情况下，3，4-二取代时只有当3位取代基团位阻较小时(一般认为小于溴原子)，活性才与4位单取代的活性相当。3，5-二取代时衍生物缺乏抗菌活性，若3，5．取代基为氟，则有较好的活性。2，4和2，5-二取代衍生物仅有极弱的抑菌活性，邻位的取代基由于空间效应影响，抑菌活性更弱。环B除苯环外，噻吩、吡啶、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并嚷唑、苯并噻唑酮、二氢喹啉、及某些三环等类似物均有较好的活性。
R1位的改造
苯环为单取代的情况下，当R1位是脂溶性的简单烷基时，衍生物具有较好的活性，R1为卤代烷基取代衍生物的活性与取代基的亲脂性有关，因此含氟烷基衍生物的活性最好。当R1为哌嗪或哌嗪衍生物的结构时，衍生物具有好的活性，当哌嗪侧链上具有磺酰基，可得到具有较高抑菌活性的化合物。除此之外，R1位是甲烯基哌啶基或甲烯基吡咯烷基时，化合物也具有一定的抑菌活性。化合物抑菌活性的大小与R1、R2二个取代基的理化性质有关。当R2是亲脂性基团如叠氮或氯时，R1的亲水性越强，化合物的活性越高：当R2为亲水性的乙酰氨基时，R1的亲脂能力越强，活性越高。当R1的脂溶性相当时，如胺基或硝基、酮与醇，强的吸电子基将有助于活性的提高：R1为甲硫基、甲砜基、甲基亚砜基时，化合物的抗菌活性相似，但随着碳链的延长，其抗菌活性降低：当A为给电子基时，有助于药物安全性的提高[11]。
2.1.2 利奈唑胺的合成方法
利奈唑胺的合成路线根据文献查阅，有以下几种[12-13]：
合成路线一：
以上反应需要采用试剂n-BuLi,-78℃、氮气保护等敏感试剂和苛刻实验条件，不利于工业化生产。
合成路线二：
该文献报道的方法认为，吡啶具有较大的刺激性又污染环境，而且给薄层检测反应过程带来极大不便，故 对酰化条件进行了改进，去除了吡啶／乙酸酐的乙酰化条件，采用甲胺氨解，以 适当方法处理后，用乙酸酐和氢氧化钠乙酰化得到目标产物。虽然该路线较路线1具有较好的改善，但是其中主要的敏感试剂和苛刻条件，如需要采用试剂 n-BuLi、．78℃、氮气保护等条件仍没有改善。鉴于其较路线l有较多优点，所以本研究暂时不放弃该路线，待其与其它路线作一详细的比较后再得出最后结论是否采用该路线。合成路线三：
上一篇：高效液相色谱法测定烤肉中的苯并芘