偕二氟取代的利奈唑胺类似物的设计及合成(2)
2.2 研究背景及意义••9
2.3 确定实验路线10
3 实验部分•12
3.1 试剂及仪器••12
3.1.1 试剂12
3.1.2 仪器13
3.2 实验方法•13
3.2.1 芳基烯丙基甲酸酯的合成•13
3.2.2 芳基烯丙基氨基甲酸酯与氟烷基碘的加成反应•15
3.2.3 4-氟烷基-2-噁唑烷酮的合成18
4 结果与讨论••21
4.1 实验过程讨论••21
4.1.1芳基氨基甲酸烯丙基酯的加成反应的研究21
4.1. 2芳基-2-碘-3-氟烷基丙基氨基甲酸酯的分子内N-环合反应的研究21
4.2 4-氟烷基-2-噁唑烷酮氢谱的分析22
4.3 反应机理23
4.3.1芳基烯丙基氨基甲酸酯的加成反应的机理••23
4.3.2芳基2-碘-3-氟烷基丙基氨基甲酸酯的分子内N-环合反应的机理24
4.4 结论••24
5致谢••26
6参考文献••28
7附录••31
1 前言
1.1 抗菌药概况
1929年英国人Fleming发现青霉菌产物青霉素(penicillin)能抑制金黄色葡萄球菌的生长。此后，在1940年Florey和Chain重新对Fleming培养液进行研究，提炼出青霉素，并证实了其临床应用价值。后来经过大量的研究工作，筛选出高产菌株，把表面培养改成深层发酵，实现了青霉素工业化生产，大量提供临床应用，给感染疾病的临床治疗带来了一次大的革命，开创了抗菌药的新纪元。
20世纪90年代抗生素与抗菌药物研究获得了一定的进展，在国际性抗生素学术期刊J．Antibiotics上报道了1728种新天然抗生素，其中抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗原虫与寄生虫等抗感染的抗生素共有699种。九十年代各国首次上市的抗细菌抗生素共25种，其中有头孢菌素14种，大环内酯3种，碳青霉烯和氨基糖苷各2种，青霉烯、p-内酰胺酶抑制剂复合剂、安莎类抗生素和新链阳菌素类抗生素各1种。新上市的合成抗菌素共lO种，包括喹诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶抑制剂1种，还有一批颇具特色的新抗菌药正在研究开发中。抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一，它挽救了无数人的生命。到目前为止，经常用于临床的制剂有250多种，这些药物在人类与致病微生物的斗争中起到了举足轻重的作用。
但是，多年来发生了抗菌药的过度使用甚至滥用情况，使细菌的耐药性问题日益严重。科学研究早已证实，致病细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。例如：由于抗菌药的长期使用,出现了耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)[1-2]、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、特别是耐万古霉素的肠球菌(VRE)[3-7]的出现，使当时已有的抗菌药物对其引起的感染已无能为力，给临床治疗造成了很大的困难。
1.2细菌的耐药性现状
自1929年亚历山大弗莱明发现青霉素以来，人类就和细菌展开了一场殊死的竞争。由于对感染性疾病的过度恐惧，人们针对致病菌采取了过度的杀灭措施，而这些微生物又通过各种机制来抵抗这种作用，导致了此消彼涨的恶性循环。当前细菌耐药形势日趋严重，已成为全球关注的焦点。所谓细菌的耐药性是指细菌对抗生素表现出的抵抗特性，有天然耐药性和获得性耐药性，多重耐药性以及交叉耐药性。目前所说的严重危害人畜健康的细菌耐药性是指获得性耐药，即细菌对某些抗菌药物有本来的敏感状态转变为耐受状态的特性。以医学标准来说，耐药菌是指以一个标准治疗疗程不能杀死的微生物。细菌产生耐药性的主要原因有以下三种：1．细菌产生水解酶，破坏抗生素的结构使其灭活。2．改变抗生素作用的靶位蛋白结构和数量，使细菌对抗生素不再敏感。3．外膜屏障及外流泵作用使抗生素在菌体内的积累减少，使得抗生素活性浓度降低。其中由第一种原因所致的耐药最为常见，如耐药细菌产生β-内酰胺酶，打开β-内酰胺酶类抗生素中的β-内酰胺环这一关键部位，使其结构破坏，丧失杀菌活性。
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