偕二氟取代的利奈唑胺类似物的设计及合成(4)
1.3利奈唑胺的介绍
科学家经过对噁唑烷酮类化合物抗菌活性的构效关系的深入研究，经大量筛选试验，利奈唑胺(Linezolid)[9-12]以其优异的抗菌性能脱颖而出。利奈唑胺是由Pharmacia & UpJohn公司开发研制的第一个噁唑烷酮类抗菌药。2000年在美国上市。2001年3月利奈唑胺在英国上市，商品名为Zyvox[13]。该类药物在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景。
名称：利奈唑胺
英文名：Linezolid
化学名称：
（S）-N-（3-（fluoro-4-morpholinophenyl）-2-oxooxazolidin-5-yl）acetamide
CAS:165800-03-3
结构式: 图1.1 利奈唑胺的结构
本品为全合成的抗G+菌药，可以与50S核糖体亚基P位点结合，抑制fMet-tRNA与P位点的结合，因此抑制70S起始复合物的形成及肽键形成过程中肽链由A位向P位的易位，从而抑制蛋白质合成，产生抑菌作用。，而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位，由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式，所以它不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性，体外也不易诱导产生耐药性。全新的作用机制使其与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。
近些年来，虽然未见有关利奈唑胺引起广泛耐药性的报道，但由于利奈唑胺的大量使用和滥用，临床上已发现其耐药菌株，这与细菌核糖体上被药物进攻的靶点发生变异有关。现已发现，利奈唑胺对耐利奈唑胺的金葡菌核糖体的亲和力比对敏感性菌株的核糖体弱。在与利奈唑胺相关的各种临床耐药菌中，最常见的突变是核糖体肽基转移酶的2611 位鸟嘌呤突变为尿嘧啶。在野生型核糖体中，2541位尿嘧啶与相邻的2540 位鸟嘌呤形成一个巨大的空腔结构，2541 位尿嘧啶上的磷酸基团与顺式构象的2611 位鸟嘌呤的碱基存在相互作用，使得空腔结构得以文持 ，有利于利奈唑胺的插入；当 2611 位鸟嘌呤被尿嘧啶替代后，该碱基难以形成顺式构象，与2541 位尿嘧啶上磷酸基相隔较远，无相互作用力牵引 ，空腔结构的稳定性大大降低，最终导致利奈唑胺与核糖体亲和力降低，从而使细菌产生耐药性。
1.4含氟有机化合物的生物活性
1896年Swarts 等有关氟乙酸乙酯的合成揭开了有机氟化学的序幕。在此之后的一百多年里含氟有机化合物得到了长足的发展，已经成为有机化合物中一类重要的化合物。就有机氟化学学科而言, 它已经成为有机化学的重要分支, 无数事实证明它既服从有机化学的共同规律, 又以碳氟键的特点丰富和发展了有机化学。从有机氟化学学科发展的历史来看, 20 世纪30 年代到50 年代含氟致冷剂的研制、聚四氟乙烯的发现和美国曼哈顿工程的实施等极大地推动了有机氟化学的发展。在随后的日子里人们通过对含氟有机化合物的研究发现了大量活性良好的含氟化合物。现在很多含氟有机化合物都已经是广泛应用于临床治疗的药物，比如在目前上市的药物中，含氟药物占到了20%，而含氟农药更是占到了30-40%[14]。2011年在全球销量前十的药物中，含氟药物占到了3个。
含氟有机化合物之所以有其独特的性质，主要是由于氟原子的特性所决定[15]。
第一，氟原子与氢原子的范德华半径非常接近，在生物的代谢过程中会产生拟伪效应，即氟原子代替氢原子后还可以在生物体内进行正常代谢而不被生物体内的酶发现。
第二，将氟原子引入化合物会使化合物的亲脂性增加，可以使得药物在生物体内对生物膜的穿透力增强，更容易被小肠吸收，药物利用率更高，即渗透效应。
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