偕二氟取代的利奈唑胺类似物的设计及合成(5)
第三，由于氟原子的电负性较高在化合物中会使分子的电子云分布发生偏移，分子的偶极矩，酸碱性等受到影响。这种影响会使得其物理化学性质发生显著变化。
正是由于含氟化合物的这些特性，使得含氟化合物在医药领域产生的作用越来越大。但自然界中天然存在的含氟化合物的数量又极其稀少。因此在药物中引入氟原子一直是医药工作者梦寐以求的目标。
而含氟甲基[16]由于C-F键的键能较大，很难以氟负离子或者自由基的形式离去，使得化合物更加稳定不易被酶破坏。具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C—F 键等特性, 将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及其化学和代谢稳定性[17-18]。 因此含氟甲基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到广泛应用。
综上所述，由于氟烷基的特殊性质，本文拟通过在噁唑杂环侧链上引用含氟甲基来合成新型的利奈唑胺类似物抗菌药，以解决利奈唑胺抗药性问题。
2 文献综述与方案论证
2.1 文献综述
2.1.1利奈唑胺的合成方式
利奈唑胺的合成已有文献报道[19-20]，但在其合成的过程中始终采用BuLi、-78℃、氮气保护等敏感试剂和苛刻的实验条件，不利于工业化生产。De Sheng YU, Liang Huang, Hui Liang等人对利奈唑胺的合成工艺进行了改进，他们首先合成5-氯亚甲基噁唑烷酮，然后通过叠氮化、还原、乙酰化，最后得到了利奈唑胺。改进后的工艺成功地克服了以上问题，而且收率远高于早期的文献报道（合成路线见图2.1）。
图2.1利奈唑胺的合成路线
2.1.2利奈唑胺的结构修饰
近年来，研究人员通过对利奈唑胺进行结构修饰和改造，发现了大量具有潜在抗菌活性的新化合物，并对该类化合物的构效关系有了新的认识。目前对该类化合物的开发思路主要是在保持A 环C5 为S 构型的前提下，对A环、B 环、C环以及C5 位侧链取代基进行改造。
图2.2利奈唑胺的结构
1. 对A环的改造
A 环改造的主要方式是将A环替换为噁唑烷酮环的生物电子等排体，其应满足以下条件：
1 ）须有一个SP2杂化中心，也可以是与苯环相连、可通过共振离域或互变异构而具有SP2杂化性质的环；
2）须有氧原子存在；
3 ）与乙酰氨甲基侧链相连的C 原子为手性C 原子
百时美施贵宝公司研究人员将唑烷酮环替换为其电子等排体异噁 唑烷酮环，得到了化合物Ⅰ和Ⅱ，其抗菌活性与利奈唑胺相近。
2. 对B环的改造
B 环一般为苯环，也可替换为杂环（如吡啶环和吡咯环）［21］，但替换为杂环后所得类似物普遍仅对分枝杆菌（包括耐药分枝杆菌）有明显抑制作用，如化合物Ⅲ对分枝杆菌ATCC27294的MIC50为3.6mg.L-1，但对于常见的革兰阳性菌的抑菌活性较B 环为苯环的化合物大大降低，这可能归因于吡咯环导致化合物发生弯曲折叠，此构象不利于化合物与革兰阳性菌的核糖体相结合。
3．对C基团的改造
利奈唑胺抗菌化合物的C环是改造空间最大的部分，也是研究人员最为重视的位置。对C 环的修饰改造方法主要有以下几种：
1 ）在吗啡环（即C 环）上引入各种取代基；
2）对连接在 B 环上的C杂环进行改造修饰；
3）在 B环与C 环间添加“桥梁”等。
Jiacheng Zhou , Ashoke Bhattacharjee b, Shili Chen等人对C基团进行修饰得到了一系列的含有四氮唑，三氮唑，和异恶唑的杂环化合物，其抗菌活性远比利奈唑胺要强。
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