4-三氟甲基烟酸的合成工艺设计(5)
19世纪末，Swarts等在人类历史上，第一次人工合成了一氟乙酸乙酯，具有划时代的意义。在随后的岁月里，随着科学技术的进步和人们不断探索研究，含氟化合物得到了飞速发展。到了上世纪50年代，人们偶然的发现被氟取代的糖皮激素比非氟的糖皮激素药效要好许多，由此开启了含氟化合物在医药上发展的大门。如今含氟药物已经在药物总量上占有很大的比例，在临床医药上已经不可取代。而目前人研发的第三代农药中，含氟农药具有“超高效、高选择性、无公害”的优势，所以含氟农已经在现代农药中占有主导地位，为人类的发展做出卓越贡献。
1.2 合成方法
1.2.1 引入含氟基团的方法
4-三氟甲基烟酸是含有三氟甲基的杂化合物，其中三氟甲基具有特殊的生物活性，其常用于制备医药和农药的重要中间体。关于其医药衍生物，在新编《世界新药》一书中，所含的几百种新药，其中含氟药物占几十种，所占比例约11．7％，含氟药物已经成为不可取代的临床药物。有关其农药衍生物，具有“超高效、高选择性、无公害”的优势。我们可以清楚的认识到，随着社会的发展与进步，氟化物将在医药和农药扮演着不可替代的角色，并且含氟杂环化合物会越来越引起人们的关注。通过一个世纪的探索研究，我们把合成含氟有机杂环化合物的方法进行归纳总结，其大致可分为两类：直接氟化法和含氟切块法。
直接氟化法：简单的概述为在有机化合反应中，用含氟的试剂与有机化合物直接或间接的发生有机化学反应，最终得到有机氟化物的过程。其中试剂可分为两种，亲电性氟化试剂，如：氟气；亲核性氟化试剂，如：氟化氢、金属氟化物等。经过长期探索研究，直接氟化法已经得到长足发展，但其具有不可避免的缺点，主要表现为以下几个方面：第一，由于有机化合物基团较多，导致反应副产物较多，产率较低。第二，氟化试剂一般价格较高，且带有毒性，对环境污染较大。第三，对于高碳氟化烷，一般很难与其反应，其对反应条件要求较高。
切块法：首先制备一些简单的含氟有机化合物作为含氟切块，再利用化合物中的基团，与其他化合物发生反应，最终获得目标产物。其优点为：在合成目标产物的过程时，不涉及C-F键的合成，所以对反应条件要求低，选择性好，反应效率高，副产物少[17]。常用的含氟切块：三氟乙酰乙酸乙酯、三氟甲基酮、烷氧乙烯基三氟甲基酮类化合物等。
我们以三氟乙酰乙酸乙酯为含氟切块，合成目标产物2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶[18]。以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，加入甲醇、氢氧化钾，经过环合，最后的到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶[19]。
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