铜催化Ullman偶联反应合成氨基喹唑啉衍生物(2)
1.2 2-氨基喹唑啉衍生物研究的意义
2-氨基喹唑啉衍生物在药物合成及治疗预防疾病中有很重要的地位，而且2-氨基喹唑啉衍生物种类繁多，而且有些种类其作用还没有被发现或正在被发现，故在此只简单的介绍两种2-氨基喹唑啉衍生物其作用。
1.2.1 对Tie-2激酶具有抑制作用的2-氨基喹唑啉衍生物1
Tie-2激酶（也称为TEK）是受体络氨酸激酶（RTK）家族的成员，主要在内皮细胞和早期造血细胞中表达，在脉管形成和血管再生的过程中发挥重要作用。生长因子的血管生成素家族通过激动性和拮抗性细胞外配体的组合来调节Tie-2激酶的活性。Tie-2激酶的配体，血管生成素Ang-1或Ang-4的结合会诱导自身磷酸化，引起依赖性信号转导的增加；另一方面，与Ang-2和Ang-3的结合会使受体活性的下调。Tie-2激酶介导的Ang-1信号转导，通过调节细胞-细胞以及细胞-基质相互作用而使血管产生后的阶段更容易，从而实现新形成血管的存活和稳定化。
肿瘤血管发展中，需要从已有血管向肿瘤中补充新的血管，已知Tie-2激酶在前列腺癌、肺癌甲状腺癌、粒状细胞性白血病、血管病、黑色素瘤星形细胞瘤和胶质母细胞瘤在内的广泛的肿瘤中确认到表达，并与这些肿瘤相关联。
另外，已知Tie-2激酶活化也与牛皮癣及肺性高血压相关联。
另外，已知作为Tie-2激酶抑制剂的吡啶及咪唑衍生物可已知肿瘤增殖。
根据以上内容，认为Tie-2激酶抑制剂可以用作癌症或与脉管形成及血管再生相关的疾病治疗或预防。
而2-氨基衍生物是Tie-2激酶抑制剂，因此展开对2-氨基喹唑啉衍生物合成方法的研究，对于开发2-氨基喹唑啉衍生物药物治疗和预防由Tie-2激酶引起的疾病有其重要作用，对于提高人类健康及对抗这些疾病有重要意义。
具有对Tie-2激酶抑制作用的2-氨基喹唑啉衍生物结构主要如图1-2所示。
图 1-2 Tie-2激酶抑制剂—2-氨基喹唑啉衍生物结构
1.2.2 对β-分泌酶有抑制作用的2-氨基喹唑啉衍生物2
阿尔茨海默氏病(AD)是一种与老龄有关的神经变性疾病。AD患者患有认知缺乏和记忆丧失以及行为问题如焦虑。90%以上的AD患者具有该疾病的散发形式，而小于10%的案例是家族性或遗传性的。在美国，在65岁的人群中，约十分之一的人患有AD，而在85岁的人群中，每两个人中就有一个受AD的影响。从最初诊断开始，平均寿命预期值是7-10年，并且AD患者需要特别护理，或者用非常昂贵的生活助理设备，或者要在家属的照顾下。随着人口中老年人的数目不断增加，AD正成为一种越来越受人关注的医学疾病。现行的治疗AD的方法仅针对该疾病的症状进行治疗，包括给予乙酰胆碱酯酶抑制剂以改善认知能力，给予抗焦虑药和抗精神病药以控制与此疾病有关的行为问题。
在AD患者的脑中，标志性的病理学特征是神经纤文缠结( neurofibillary tangles)，其由T-蛋白和淀粉样蛋白斑的高度磷酸化作用生成，其中所述的淀粉样蛋白斑由p．淀粉样蛋白1_42(Aβ1_42)肽的凝集形成。Aβ1_42形成低聚物然后原纤文化，并且最终形成淀粉样蛋白斑。所述的原纤文被认为尤其是毒害神经的，并且可以引起大部分与AD有关的神经学损伤。预防Aβ1_42形成的物质具有用于治疗AD疾病改善剂的潜能。Aβ1_42从由770个氨基酸组成的淀粉样前体蛋白(APP)生成。Aβ1_42的N-末端被p-分泌酶(BACE)裂解，然后丫一分泌酶裂解C-末端。除Aβ1_42外，y一分泌酶也释放Aβl_40，其与Aβl_38和Aβ1_43 -起是主要的裂解产物。因此，BACE的抑制剂会被预期用于预防Aβl_42的形成，并且会是治疗AD的潜在治疗药物。
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