4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成研究(2)
消化性溃疡病是消化系统疾病中最为常见的病症，其发病率占世界人口的10％以上。消化系统药物是仅次于抗生素，心血管药物，中枢神经系统药物的另一大类药物。在消化系统药物中，抗溃疡药一直占有重要的地位，而其中质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂占该类药品87％左右的市场份额。最近几年，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂市场的迅速增长，而H2受体拮抗剂所占的市场份额逐年下降[6-9]。奥美拉唑(Omeprazole)是一种新型的质子泵抑制剂，是瑞典Astra(阿斯特拉)公司研制的并在1988年以商品名洛赛克(Losec)在瑞典第一次上市，用于治疗消化性溃疡，食管反流病和幽门螺杆病等等。上市至今，该药已在全球100多个国家及地区使用，经过调查统计可知，累计治疗人次4亿以上。综上所述：随着经济的快速发展，市场的供求发展，4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成研究及工业的生产一定会有较高的需求，良好的前景，具有较好的市场价值[10-14]。
通过查阅文献[15-22]，合成该中间体的方法主要有四种，分别如下：
方法一：以2,3,5-三甲基吡啶为主原料，经氮氧化、硝化、甲氧基化，三步反应制得。
方法二：由4, 6-二氯-2, 3, 5-三甲基吡啶为起始原料经过还原、氧化得4-氯-2, 3, 5-三甲基吡啶-N-氧化物，再经酯化、水解、甲氧基化而制得。
方法三：以2-甲基乙酰乙酸乙酯和2-甲基丙二酸二乙酯为主要原料，经高压氨化、环合、水解、脱羧、氯化，然后在经过高压催化还原、甲氧基化，共七步反应得到。
方法四：以3,5-二甲基吡啶为原料、经N-氧化、硝化、再用氰化钠和三甲基氯硅烷氰化、脱氧得2-氰基吡啶衍生物，再水解、还原制得。
方法二与方法一比较，反应步数过多，反应复杂，而且经过高压催化加氢，对设备要求过高，投资大，风险高，并且原料2, 4-二氯-3, 5, 6-三甲基吡啶也需要制备。方法三为多步反应收率低，且使用高压氨化和选择性还原，其合成过程伴随许多副产物产生，分离难度大，不利于大规模生产。方法四合成路线长，而且用剧毒物质氰化钠，对人们身体造成危害，还原时用到昂贵的四氢铝锂，成本高，因此不适于规模化生产，与现今所倡导的绿色化学相悖。
该论文在合成过程中设计经过氮氧化、硝化、甲氧基化的合成路线。在进行氧化反应时选择30％过氧化氢和冰醋酸反应形成过氧醋酸作为氧化剂，由于简化处理后粗品纯度高，不须采用的高真空精馏方法，直接减压蒸馏得到粗产品，可直接用于下步反应。在硝化反应过程中，反应完毕后先冷却，然后用有机溶剂萃取分层，废酸回用的方法，既简化了操作，又减少了对废酸的处理过程，更加经济合理环保。进行亲核取代反应时，采用氢氧化钾和甲醇与硝化产物进行反应，而不是采用甲醇钠做甲氧基化试剂，简化工艺，节约成本，有利于大规模生产，具有研究价值。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
表1 实验仪器
仪器名称 仪器型号 生产厂家
集热恒温加热磁力搅拌器 GOCO DF-101S 上海市实验仪器总厂
傅立叶变换红外光谱仪 WQF-510 日本分光公司
电热恒温鼓风干燥箱 DH-101 天津市中环实验有限公司
玻璃仪器气流烘干器 GOCOC 巩义市英峪高科仪器厂
循环水式真空泵 SHZ-(III) 郑州市欧卡仪器设备有限公司
旋转蒸发仪 RE-52AA 上海市亚荣生化仪器厂
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