基于pH敏感型药物载体的磁性纳米粒子表面修饰研究(2)
纳米给药系统中最重要的一种为磁靶向纳米给药系统，是近年来研究的一种新型靶向纳米给药体系，在一些疾病治疗，尤其是在肿瘤的治疗方面具有诱人的应用前景。通过对磁性纳米球的表面功能化使其能携带药物，在外加磁场的作用下，将药物载至预定区域（靶位），使所含药物得到定位释放，集中到病变部位发生作用。但是在实施磁靶向药物治疗过程中，目前尚还存在无法实现靶向实时跟踪、定点释放和靶向调整等技术问题，如何实现精确靶向定位、可视化示踪、药物携带、辅助热疗已经成为其共性关键技术。
人体内的肿瘤部位由于在有氧或者无氧条件下高速醣酵解产生的乳酸，使其细胞外pH为5.8-7.2左右，而正常组织的pH一般为7.4左右。pH敏感型微球磁靶向纳米载药系统仅仅利用肿瘤部位pH微环境的不同，其在体循环时为载药微球，药物释放速度较慢，而达到肿瘤部位后，由于pH变化，材料由中性变为带电荷，微球失稳解体，药物释放速率大大增加，从而达到治疗癌症的目的。
随着生命科学和高分子材料科学的迅猛发展，敏感高分子材料在智能药物控制释放体系中的研究与应用举足轻重，对pH敏感型生物可降解高分子材料的研究备受关注。
1．2 国内外研究情况
早在上世纪80年代，生物医学家们就通过各种途径开发出了不同的pH 敏感型载体，并开展了卓有成效的研究工作，目前具有临床应用价值的主要是脂质体（Liposome），pH-敏感聚合物纳米粒（Polymeric nanoparticle），胶束（Micelle）及树枝大分子状聚合物（Dendrimer）四种载体。
图1典型的四种pH 敏感型载体
比如由Fe3o4纳米粒子包覆的多孔二氧化硅，它具有磁性，对pH敏感，而且可控制门的开放和关闭。在这项研究中，多孔二氧化硅上的聚乙醇和Fe3o4上的硼酸酯反应，使得Fe3o4被嫁接到多孔二氧化硅上，而对其进行了包覆。Fe3o4包覆的多孔二氧化硅纳米粒子能过在PH值在5-8时完全停止对药物的释放，而在pH值为2-4时有一个快速的释放。Fe3o4包覆的多孔二氧化硅纳米粒子显示了良好的磁学性质，良好的生物相容性和有效的胞吞作用[1]。
在水溶液中用简单的离子凝胶化方法制备的壳聚糖/肝素pH敏感型纳米粒子，即在室温搅拌的情况下将肝素溶液加入到壳聚糖溶液中。这种纳米粒子的粒径为130-300纳米，表面呈现电正性，在pH1.2-2.5D时稳定，可以避免药物被胃酸破坏[2]。
由长链的4-正十二烷基苯基乙缩醛单体和羟乙基丙烯酸酯聚合得到高聚物由于具有水溶性和pH敏感性，易降解。共聚物的憎水侧基能够亲油，而表面的亲水部分能够形成水溶性的纳米复合物。而且，这种复合物能够很容易的运载憎水性药物。由于在弱酸环境下高分子壳的降解过程，这个高分子运输体系能够卸载磁性纳米粒子和药物[3]。
用聚乙二醇-聚（β-氨酯）/(酰胺）制备的pH敏感型胶束，该胶束能作为磁性四氧化三铁的载体。高分子胶束在生理pH值下能够通过嵌段共聚物实现自组装，这个嵌段共聚物包含一个亲水的聚乙二醇和对pH敏感的聚（β-氨酯）/(酰胺）。因此，通过疏水相互作用，四氧化三铁纳米粒子能够很好的被胶束包裹。该共聚物能够在pH值为大约7.4时稳定，在pH<6.8的酸性环境下分解[4]。
对pH敏感型的四氧化三铁/聚（丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-嵌段-（2- 二甲基氨基）甲基丙烯酸乙酯）磁性复合物微球及其在药物释放方面的研究表明四氧化三铁/聚（丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-嵌段-（2- 甲基氨基）甲基丙烯酸乙酯）微球通过乳液聚合丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯和(2-二甲基氨基）甲基丙烯酸乙酯而得到。聚合在四氧化三铁存在的条件下进行，用1,1-二苯乙烯作为自由基控制试剂。研究发现，该聚合物有pH敏感特性，完美的球形结构，超顺磁性，而且能够通过调控pH来调控药物的释放[5]。